INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y SEPSIS

Autores:
Dr Bruno Lococo
Dra Bernarda Fazzini
Dra: Quevedo Alejandra
Dr: Renzo Tais
Dra: Ana Malvar
Servicio de Nefrologia del Hospital Fernandez

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Resúmen

La lesión renal aguda (AKI) adquirida en el hospital es generalmente el resultado de una combinación de lesiones. Las causas más comúnmente asociadas son el fracaso de la autorregulación renal, nefrotoxicidad directa, isquemia reperfusión y estados inflamatorios. La gravedad de la AKI predice los resultados adversos, tales como la necesidad de tratamiento de reemplazo renal, la duración de la estancia hospitalaria y la mortalidad . Además el uso generalizado de RIFLE y los sistemas de clasificación de la red de la lesión renal aguda (AKIN) ha demostrado que incluso pequeños cambios en los niveles de creatinina se asocian con la mortalidad aumentada a corto y largo plazo. Por otra parte, efectos distantes de la AKI contribuyen a la disfunción de otros órganos como corazón pulmón, cerebro e hígado. En consecuencia, la prevención primaria y el diagnostico temprano de la AKI son de importancia clínica central. Una vez que se ha detectado un descenso en el índice de filtración glomerular, la prevención secundaria para atenuar los efectos de la lesión y el ratamiento de las consecuencias de la lesión son necesarias.

ABSTRACTS

Acute Kidney injury (AKI) acquired in the hospital is often the result of a combination of insults. The most commonly associated causes are a failure of renal autoregulation mechanisms, direct nephrotoxicity, ischemia-reperfusion issues, and inflammatory states. AKI severity predicts adverse outcomes, such as requirement for renal replacement therapy (RRT), length of hospital stay, and mortality. In addition, the widespread use of the RIFLE and Acute Kidney Injury Network (AKIN) classification systems has shown that even small changes in creatinine levels are associated with short and long term increased mortality. Furthermore, the long-term effects of AKI contribute to dysfunction of other organs, such as the heart, lung, brain and liver. Consequently, primary prevention and early diagnosis of AKI are of central clinical importance. Once a decline in glomerular filtration rate (GFR) has been detected, secondary prevention to attenuate the effects of injury and treatment of the consequences of injury are necessary.

Definición

La lesion renal aguda (AKI) es un síndrome clínico identificado por un brusco descenso en el índice de filtración glomerular (GFR), suficiente para disminuir la eliminación de productos de desechos nitrogenados (urea y creatinina) y otras toxinas úremicas. Tradicionalmente esto se ha denominado como Insuficiencia Renal Aguda (ARF), pero en los últimos años se ha hecho un esfuerzo para implementar el término lesión renal aguda en su lugar y desarrollar una definición estandarizada de la AKI. Una definición propuesta de la AKI es disminución de la función renal durante 48hs como se ha demostrado por un aumento de la creatinina sérica de mas 0.3mg/dl,o un aumento en la creatinina sérica de más del 50% o el desarrollo de oliguria.

En la (AKI) inicialmente es una agresión isquémica o tóxica, sufrida por el riñon que ocasionaria lesiones subletales en las estructuras renales. Las lesiones subletales comenzarián a aparecer en plasma y/o orina, sustancias como enzimas, moléculas de nueva expresión o moleculas proinflamatorias que nos indican que el riñon ha comenzado a alterarse.En su inicio la disfunción renal aguda no se acompaña de aumento de los productos nitrogenados 1, pero si de estos nuevos marcadores.

1. Cistatina C: es una proteína extracelular de bajo peso molecular y carga positiva, que se sintetiza en forma constante por todas las células nucleadas del organismo. Es probablemente el biomarcador más estudiado en el contexto que nos ocupas y el primer candidato a sustituir a la creatinina sérica. Se filtra en forma libre por los glomérulos siendo reabsorbida y catabolizada en el túbulo proximal de forma que su concentración en suero refleja fielmente la filtración. A diferencia de la creatinina su concentración sérica no depende de la masa muscalar, ni el sexo o la edad ni se afecta con los procesos inflamatorios y su determinación es menos susceptible.. En el contexto de la IRA se ha usado tanto en la detección precoz en pacientes en UTI, como en la estratificación de la gravedad 2,3,4
2. N-GAL: es una proteína conocida como diserocalina o lipocalina 2, pertenece a la superfamilia de los lipocalinas, también pertenecen a dicha familia la proteína ligada al retinol (RBP, otro biomarcador de IRA). La N-GAL es uno de los biomarcadores más estudiados en la IRA posiblemente por su rápida expresión y detección en orina, antecediendo a las elevaciones de creatinina sérica en días.5,6
3. KIM-1: es una glicoproteína transmembrana tipo 1 perteneciente a la familia de las inmunoglobulinas. Es fabricada por las células del túbulo proximal, pero no es detectable en tejido renal sano. Su síntesis aumenta de forma marcada en respuesta a la isquemia y algunos nefrotóxicos (cisplatino). La lesión del epitelio tubular proximal ( es el más sensible a la isquemia a la hipoperfusión) hace que la porción extracelular de KIM-1 se rompa, pudiendo detectarse en la orina a las pocas horas.7
4. IL-18: La interleucina 18 es una citosina proinflamatoria mediadora de la inflamación en muchos órganos. Se induce en el túbulo proximal en respuesta a la isquemia detectándose en orina a las pocas horas del insulto.8

En los primeros años del 2000 se comenzó a realizar la diferenciación entre ARF y AKI por el grupo Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) y posterior la creación de una red de trabajo, la Acute Kidney Injuria Network (AKIN).

La clasificación de ADQI crea el RIFLE, que gradua el deterioro de la función renal en cinco escalones a los que denomina con las iniciales de las palabras inglesas correspondientes a risk (riesgo), injury (daño), failure (fallo),loss (pérdidas prolongada de la función renal) y end (fin irreversible de la función renal).9,10,11

AKIN 5,6 establecio tres estadios de IRA,basados solamente en el grado de disfuncion renal y elimina los estadios de evolucion del (RIFLE). Estos criterios incluyen un perfil temporal (menos de 48hs), recogen los criterios de incremento de Crs y la disminucion del volumen urinario. Y con diferencia con el RIFLE agrega a la definición un incremento de la creatinina mayor o igual a 0.3mg/dl

Criterios de Rifle

Acute Kidney Injuria Network (AKIN)

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INCIDENCIA Y ETIOLOGIA DE LA FALLA RENAL AGUDA(AKI)

AKI ocurre entre el 35% a 65% de pacientes que ingresa a Unidad de Terapia Intensiva y entre el 5% a 10% en sala general. La mortalidad sufre un incremento entre tres a cinco veces con respecto a pacientes sin AKI. Los pacientes que mejoran su función renal tienen mayor probabilidad de recurrir a una nueva internación comparado con paciente sin AKI y de evolucionar a la Insuficiencia Renal Cronica.12

Clasificación de la Injuria renal aguda (AKI)

Se clasifican dependiendo del elemento funcional alterado, como:

1. Prerrenal
2. Parenquimatosas
3. Obstructiva o posrenal

FISIOPATOLOGIA DE LA LESION RENAL AGUDA PRERRENAL

La disminución de la perfusión renal con caída de la presión de filtración glomerular capilar es una causa común de AKI. En esta ocasión la función renal tubular es normal, la reabsorción renal de sodio y agua se incrementa y en consecuencia en la orina hay un bajo sodio (< 20mmol/l), orina concentrada (osmolalidad de >500mOsm/kg), siempre que no se haya admistrado diuréticos de asa.

Una disminución de la perfusión renal puede trastocar la autorregulación y precipitar una caída aguda del GFR. Con un menor grado de hipoperfusión renal, las presiones de filtración glomerular y el GFR se mantienen por la vasodilación de las arteriolas aferentes (mediada por eicosanides y vasodilatadores) y la vasoconstricción arteriolar eferente (mediado por la angiotensina II).

La AKI prerrenal es habitualmente secundaria a la disminución del volumen de líqido extracelular como consecuencias de perdidas gastrointestinales, renales, dérmicas o posible secuestro de fluido denominada tercera espacio 13.

Causas Prerenales

1. Disminución del volumen extracellular efectivo: Perdida renales, hemorragia,, vómitos, diarreas, quemaduras, laxantes, diuréticos.
2. Por redistribución: Hepatopatías, síndrome nefrotico, obstrucción intestinal, pancreatitis, peritonitis, malnutrición.
3. Disminución del gasto cardiaco shock cardiogénico, valvulopatías, miocarditis, infarto agudo de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboembolismo pulmonar, taponamiento cardiaco
4. Vasodilatacioٴn periférica (fármacos antihipertensivos, sepsis, hipoxemia, shock anafiláctico, tratamientos con IL-2 o interferón, síndrome de hiperestimulación ovárica)
5. Vascoconstricción renal (inhibición síntesis de prostaglandinas, agentes alfa adrenérgicos, sepsis, síndrome hepatorrenal, hipercalcemia)
6. Vasodilatación de la arteriola eferente (IECA-AARAll)

FISIOPATOLOGIA DE LA LESION RENAL AGUDA PARENQUIMATOSA

La necrosis tubular aguda ocurre comúnmente en pacientes de alto riesgo, que incluyen cirugía vascular y cardiaca, quemaduras graves , pancreatitis, sepsis y enfermedad hepática crónica. NTA (necrosis tubular aguda) es responsable de la mayoría de casos de AKI adquirida en el hospital y suele ser consecuencia de una lesión isquémica o nefrotóxica. En la unidad de cuidados intensivos, dos tercios de AKI son el resultado de la combinación de la perfusión renal alterada, sepsis y agentes nefrotóxicos.

Las características típicas de la NTA en la biopsia renal incluyen vacuolización y pérdida del borde cuticular de las células del túbulo proximal La descamación de las células tubulares hacia la luz conduce a la obstrucción tubular, que se manifiesta con dilatación tubular. El edema intersticial puede producir túbulos ampliamente espaciosos y una leve infiltración de leucocitos puede estar presentes.14,17

Causas Parenquimatosa

• SEPSIS:
  Sepsis es la primera causa de contribuir a mas de un 50% de casos de AKI, lo cual incluye causas severa que requiere terapia de reemplazo renal, la incidencia se incrementa con la severidad de la sepsis. Los pacientes con sepsis pueden evolucionar en pacientes con normal, disminuido o aumentado el flujo renal, en un cuadro séptico el riñon frecuentemente tiene una histología normal al inicio.
• HIPOTENSION:
  Hipotensión es un importante factor para progresar AKI y muchos pacientes con AKI. El tratamiento con fluidos puedo ser suficientes aunque muchos pacientes requieren terapia vasoactiva para mantener la presión arterial.Esta terapias puede ser ej:noraepinefrina que se ha visto que no tiene un incremento mayor para el riesgo de AKI comparada con dopamina y se a encontrando en estudio con animales que la noraepinefrina incrementa el flujo renal.
• POSOPERATORIO:
  El posoperatorio es un factor de riesgo para progresar AKI por hipovolemia, hipotensión, cirugías abdominales complejas y sepsis. Las cirugías ginecológicas pueden complicarse por daño del tracto urinario bajo con nefropatía obstructiva. Aneurisma de Aorta puede estar asociado con disrupción de la arteria renal, cirugías cardiacas puede estar asociadas con ateroembolismo, hemolisis y reducción de la tensión arterial como también con inflamaciób sistémica.
• OTRAS CAUSAS
  Nefrotoxicos: Pueden causar falla renal en forma directa por injuria tubular, nefritis intersiticial o obstrucción tubular.
  Rabdomiolisis: Presenta mioglobinuria y incremento creatininkinasa (CPK) en sangre en pacientes con traumatismo severo, convulsiones coma etc. Frecuentemente elevada las transaminasas hepáticas y la lactato deshidrogenasa LDH.
  Enfermedades glomerulares: Paciente con proteinuria, hematuria o microhematuria dismorfica, hipertensión arterial, purpura, artralgias, vascultis, con deterioro de la función renal sugiere una enfermedad glomerular (ej una Glomerulonefritis Extracapilar) el diagnostica de certeza es una punción biopsia renal.
  Sindrome urémico hemolítico: se caracteriza por anemia hemolítica microangiopatica, uremia y trombocitopenia.
  Nefropatia por cristales: Se sospecha por la presencia de cristales en el sedimento urinario. Al microscopio se examinan los cristales confirmando el diagnostico si se encuentran uratos, oxalatos en gran cantidad. La liberación de purinas y uratos son responsables de la ARF en lisis tumoral.
  Enfermedades renovasculares: la disminución del flujo renal puede ocurrir en afectación de grandes vasos por (Tromboembolismo arterial, trombosis venosa renal), de pequeños vasos (ateroembolia de colesterol, microangiopatia trombotica, ira posparto, síndrome antifosfolipidico etc) ,la disminución del flujo renal puede disminuir también por inestabilidad hemodinámica o el uso de drogas (ej DAINE, inhibidores de la enzima convertidora etc).
  FRA y embarazo: En el primer trimestre: Aborto séptico, hiperémesis gravídica, entre el segundo y tercer trimestre del embarazo: falla hepática fulminante por hígado graso, Sindrome de Hellp, preeclampsia o eclampsia, SUH-PPT posparto, Isquemia por hemorragia posparto, abruptio placentario, embolo en liquido anmiotico.

FISIOPATOLOGIA DE LA LESION RENAL AGUDA POSRENAL

En todo paciente con AKI se debe excluir una causa obstructiva debido a que la rápida intervención puede resultar en mejoría o recuperación completa de la función renal. Las formas posrenales de AKI se dividen en intratubular y extrarrenal. La precipatición de cristales insolubles tubulares (fosfato, oxalato, acido úrico metotrexato, Aciclovir, sulfonamidas, indinavir, triamtereno) o proteínas (hemoglobina, mioglobulina, paraproteína) pueden aumentar la presión intratubular. Si es lo suficiente alta, esto se pone a la presión de filtración glomerular y puede disminuir el GFR. Del mismo modo, la obstrucción del sistema colector extrarenal en cualquier nivel (pelvis renal, uréteres, vejiga o uretra) puede conducir a la AKI postrenal. La uropatía obstructiva es común en hombres mayores con enfermedad prostática y en pacientes con un único riñón o cáncer intraabdominal, particularmente pélvico. La obstrucción ureteral severa también se ve con fibrosis retroperitoneal. La mayoría de las causas de uropatía obstructiva son susceptibles a tratamiento, el pronostico es generalmente bueno, que depende de la enfermedad subyacente. 14,17

Causas Obstructiva:

• Anomalías congénitas
• Uropatias adquiridas(Hipertrofia benigna de próstata, litiasis, necrosis papilar, coágulos, etc).
• Neoplasis pelvicoabdominales
• Fibrosis retroperitoneal
• Ginecológicas no neoplásicas (asociadas a embarazo, cistocele, prolapsos uterinos, endometriosis)
• Nefropatia aguda por cristales (ácido úrico, retrovirales, sulfamidas, etc)
• Infecciosas

Diagnóstico Diferenciales de la Ira

FACTORES DE RIESGO

Los factores de riesgo para desarrollar FRA han sido descripto ampliamente en la literatura. Estos factores, además se combinan entre si creando el espectro del paciente en Terapia Intensiva con falla renal. El peso específico de cada factor a la hora de provocar FRA se desconoce, si bien se ha encontrado mayor asociación con la sepsis y la insuficiencia cardiaca.

En cuanto a riesgos de base, varios estudios han señalado la frecuencia con que el desarrollo de FRA se asocia a enfermedades previas. Existe una amplia evidencia científica que señala la edad avanzada, la diabetes, la insuficiencia renal previa la insuficiencia cardíaca como factores de riesgo para desarrollar FRA.

Sobre estos factores de riesgo de base pueden actuar determinadas situaciones clínicas que precipitan el FRA. De todas ellas, la más ampliamente descrita es la sepsis (hasta en la mitad de los casos), seguida por el shock séptico. De Mendonca y cols describieron como factores de riesgo mayores la presencia previa, principalmente de insuficiencia cardiaca , seguida de infección, cirrosis y neoplasias hematológicas.

A pesar de que no se ha hallado el mecanismo fisiopatológico, se ha descripto asociación entre la ventilación mecánica y el desarrollo de FRA. En pacientes con cirúgia cardiovascular, el mayor determinante descripto para desarrollar FRA es la duración del clampaje aórtico. La necesidad del uso de sustancias o fármacos nefrotóxicos es habitual en pacientes críticos, hecho que les predispone especialmente a desarrollar FRA grafico 15,16,17,18

Complicaciones comunes de la ira

DEFINICIONES DE COLONIZACION, INFECCION Y SEPSIS

• Colonización : Presencia de microorganísmo en una superficie epitelial o mucosa
• Infección: Fenomeno microbiológico caracterizado por la invasión de microrganismos o toxinas de un tejido del huésped normal o esteril.
• Sepsis:
  A. Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) es un síndrome caracterizado por la presencia de dos o mas de las siguientes condiciones como respuesta a un estimulo inflamatoriio agudo.
  
  1. Temperatura > de 38 o < de 36
  2. Frecuencia cardiaca > 90 latidos por minuto
  3. Frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto o PaCO2 < de 32mmHg.
  4. Leucocitos >12000uL o < 4000/uL
• Sepsis Severa: Sepsis asociado a disfunción organica
• Shock Septico: Sepsis con hipotensión refractaria a reposición de volumen asociada a anomalías de la perfusión que producen, acidos láctica, oliguria, alteración aguda de nivel de conciencia.

RESPUESTA DE FASE AGUDA EN LA SEPSIS

La respuesta de fase aguda es una respuesta fisiologica adaptativa del organismo frente a una inflamacion local aguda, cuyo objectivo es generar condiciones sistémicas que permitan una respuesta infamatoria local mas efectiva. Es gatillada por las citoquinas propotipicas IL-1, TNF-alfa e IL6.

Estas citoquinas son liberadas desde el sitio de inflamación local a la circulación, a traves de la cual alcanzan el hipotámo, el higado y la médula osea. Su accion sobre el hipotámo produce fiebre y un aumento en la secreción de ACTH, la cual a su vez estimula la secreción de cortisol por las glandulas suprarenales.

En el hígado aumenta la sintesis proteica dirigida fundamentalmente a proteínas que favorecen el reconocimiento y eliminación de los patógenos , tales como la proteina C reactiva, las lecitinas de union a la manosa y factores del complemento.

Por su parte, en la medula ósea aumentan los niveles de factores estimuladores de colonias, con lo cual se estimula la hematopoyesis y se movilizan células inmunes hacia la circulación.19

ACTIVACION DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA

1-La inmunidad innata es la forma antigua y universal de defensa contra la infección, tiene un número limitado de receptores codificados (PRRs) en los monocitos, macrófagos, polimorfonucleares que reconocen estructuras microbianas conservadas, que se encuentran en los agentes infecciosas llamadas patrones moleculares asociado a patógenos (PAMPs) y distingue lo infeccioso de lo no infeccioso. Participa en la generación de la inmunidad adaptativa

2-El sistema inmune se caracteriza por ser la primera linea de defensa contra microorganismos patógenos. Se constituye de diversos tipos celulares, entre los que se destacan los monocitos-macrófagos y los neutrofilos, de barreras fisicas (epitelios, cilios) y de factores solubles (complemento, defensinas)

3-A diferencia de la inmunidad adquirida, la inmunidad innata se encuentra, fija en el genoma, tiene una acción inmediata y en lugar de reconocer antígenos especificos,reconocen patrones moleculares que solo estan presentes en microorganismo extraños.

4-Su rol es fundamental en la sepsis, ya que la activación masiva tanto del complemento como de los monocitos y neutrofilos son los eventos iniciales que gatillan la respuesta inflamatoria sistémica 20,21,22

CARACTERISTICAS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

1. Especificidad: Asegura que la respuesta inmune hacia un Ag microbiano sea dirigida hacia ese Ag
2. Diversidad
   Aumenta la capacidad de combatir reinfecciones por el mismo germen
3. Memoria
   Permite al sistema inmune responder a una gran variedad de Ags
4. Expansión clonal
   Aumenta la cantidad de linfocitos Ag-específicos para mantener el ritmo con los microorganismos
5. Especialización
   Genera respuestas que son óptimas para defenderse de diferentes tipos de microorganismos
6. Contracción y homeostasis
   Permite al sistema inmune recuperarse de una respuesta de modo que pueda responder eficazmente ante un nuevo ingreso de Ags
7. No reactividad hacia lo propio
   Previene el daño hacia el hospedero durante las respuestas hacia Ags extraños (23)

Hay Mediadores solubles de la Inmunidad INNATA Y ADAPTATIVA, por medio de ellas los leucocitos se comunican entre si y con otras células, estos mediadores son:

1. La citocina
   

   Que agrupa a aquellas moléculas secretadas por linfocitos (linfocinas) o a las secretadas por monocitos y macrófagos (monocinas) Son proteinas secretadas por las celulas de la I Innata y adaptativa en respuestas a PAMPs (LPS, endotoxinas, peptidoglicanos),varias citosinas se denominan “interleucinas” (IL) haciendo referencia a que son secretadas por leucocitos y actúan sobre otros leucocitos. Se han identificados al menos desde la IL-1 a IL-35, otras se denominan “interferones” (cuando interfieren en las infecciones virales) otras “hematopoyetinas” (si intervienen en pasos de la hematopoyesis),”factores de cremientos” y” quimiocinas” (si tienen quimiotácticas)

   Quimiocinias:

   Su nombre proviene de “citocinas quimiotácticas” poseen propiedades quimioatrayentes, estimulando el movimiento de los leucocitos y regulando la migración de los mismos hacia órganos y tejido,su síntesis puede ser inducida en respuesta a estímulos inflamatorios o puede ser constitutiva.

   Las quimiocinas se unen a proteoglicanos de la superficie de las células endoteliales y actúan sobre el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio. Ademas aumentan la afinidad de las integrinas de los leucocitos por su ligandos. este paso es crítico para la adherencia firme de los leucocitos al endotelio.

   Las citocinas
   • Regulan el tránsito de linfocitos y otros leucocitos a través de los tejlidos linfáticos periféricos
   • Favorecen la angiogenia y la curación de las heridas
   • Participan en el desarrollo de diversos órganos no linfáticos (24)

2. Sistema del complemento

   Es un importante mecanismo efector de la inmunidad humoral y de la inmunidad innata, consta de proteínas séricas y de superficie celular que interactúan entre ellas y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada.

   Funciones del complemento:

   • LISIS CELULAR:(bacterias, virus recubiertos y celulas), mediante lesiones de membrana OPSONIZACION: Colocación de marcas reconocibles para que los leucocitos macrófagos puedan efectuar fagocitosis.
   • LIBERACION DE MOLECULAS MEDIADORAS: de reacciones inflamatorias e inmunitarias (migración de leucocitos).
   • REGULAR LA ACTIVIDAD: biologica celular.

Son activadas por 3 VIAS

Via Clásica

En la ruta clásica (incluyendo el sistema de ataque a la membrana), los componentes son (según su orden de actuación),C1q, C1r, C1s, C4,C2,C3,C5, C6, C7, C8 y C9,muchos de elllos son proenzimas (cimógenos), que requieren su ruptura proteolítica para convertirse en enzimas activas

Vía clasica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.

Vía Alternativa

La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad innata, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo.

Via de la Lectina

La ruta de las lecitinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpo, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad innata.

Las tres vías son el final común de formación del complejo de ataque a membrana.

MEDIADORES DERIVADOS DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

• La activación del complemento por cualquiera de sus vías converge en el factor C3, cuyos clivaje genera subunidades pequeñas-C3a y luego C5a, que cumple importantes funciones regulatorias, como quimioatractante y como anafilotoxinas.
• C5 se eleva significativamente en la sepsis y constituye un mediador fundamental en su patogenia. Actua sobre las células epiteliales y los macrofagos induciendo un gran aumento en la producción de citoquinas y otros mediadores proinflamatorios, sobre el endotelio aumentando la permeabilidad vascular y sobre los neutrofilos actúa como quimiotáctico.
• Sin embargo, también puede contribuir a la inmunoparalisis, ya que disminuye fuertemente la capacidad inmune de los neutrofilos, mientras que sobre los linfocitos induce apoptosis.
• Diversos estudios experimentales en sepsis han demostrado que el bloqueo de C5a o de su receptor aumenta significativamente la sobrevida. La investigación con anticuerpos anti-C5a aún se encuentra en etapa preclinica. 25,26,27,28

MEDIADORES LIPIDICOS

Derivan del metabolismo de fosfolipidos de membrana, los cuales por acción de la fosfolipasa A2 (PLA2) generan ácido araquidonico, el cual es el precursor de todos los eicosanoides. Adicionalmente se sintetiza un fosfolipido conocido como factor activador de plaquetas (PAF) el cual cumple un rol protagónico en la sepsis

• 1)El acido Araquidonico:
  Presenta dos vías, la via de la ciclooxigenas (COX), da origen a prostaglandinas y tromboxanos y la via de la lipooxigensa determina la formación de leucotrienos.
  1. La via de la cicloxigenasa (COX) COX1, cuya expresión es constitutiva y la COX2, cuya expressión es inducible y se activa en estados inflamatorios.Durante la sepsis se induce tanto la activdad de PLA 2, como COX2, lo cual deriva en una gran produccion de mediadores lipidicos.
  2. La via de la lipooxigensa determina la formación de leucotrienos, a-)Los leucotrienos (B,C,D y E) favorecen la quimiotaxis y leucostasis de macrofagos y neutrófilos, además de promover la adhesión al endotelio
     b-)Los leucotrienos (B,C,D y E) Estimulan la degranulación de los neutrofilos, con la consecuente liberación de enzimas lisosomales.
     c-)Los leucotrienos (B,C,D y E) Aumentan la permeabilidad vascular por medio de la contracción de células endoteliales adyacentes, incrementando asi el diámetro de los poros interendoteliales y disminuyen el flujo coronario, mesente♪rico y la contractilidad miocárdica.
     d)Los leucotrienos (B,C,D y E) su efecto vasconstrictor es moderado, pero incrementan el efecto vasoconstrictor de adrenalina y noradrenalina
     
• 2)Mediadores lipidicos prostaglandinas:
  Las prostaglandinas vasodilatan e incrementan el flujo sanguíneo, con lo que mejoran la perfusión tisular e incrementan el efecto de la serotonina y las bradicininas sobre la permeabilidad vascular. La prostaglandina E2 inhibe la producción de IL-1 y TNF-alfa en una dosis dependiente e inhibe la proliferación de linfocitos T, B y la activación de macrófagos y polimorfonucleares .Promueve ademas el catabolismo muscular.
• 3)Mediadores lipidicos:
  Tromboxano A2-Prostaciclina
  La prostaciclina es un poderoso vasodilatador por acción directa sobre el músculo liso vascular. Previene la formación de trombos, inhibiendo la adhesión y agregación plaquetaria y puede presentar propiedades fibrinoliticas.
  El tromboxano A2 es un potente vasoconstrictor que estimula la agregación plaquetaria y la activación de polimorfonucleares, además de aumentar la permeabilidad vascular.
  Mediadores lipidicos:
  PAF (Factor activador de plaquetas):
  PAF es un potente mediador proinflamatorio producido por monocitos, macrófagos tisulares y células cebadas, cuya acción primordial es la activación de los neutrofilos, favoreciendo la adhesión al endotelio, así como la degranulación y la producción de radicales libres de oxígeno .Numerosos estudios han mostrado que el PAF tendría un rol importante en la patogenia de la sepsis y que su producción estaría aumentada en la Sepsis, sin embargo, estudios clinicos recientes que emplearon antagonistas del receptor de PAF en pacientes con sepsis severa no encontraron ningun beneficio clínico . 29,30

  ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO Y DEL NITROGENO.

  El organismo metaboliza continuamente enormes cantidades de oxígeno y de nitrógeno. La gran mayoría de los productos de este metabolismo son moléculas estables e inocual que son fácilmente excretadas. Sin embargo, en condiciones normales una pequeña fracción de oxigeno (1%) y del nitrógeno da lugar a metabolitos intestables y altamente reactivos que pueden alterar la estructura de otras moléculas.

  Las especies reactivas pueden producir daño en proteinas, lípidos e incluso ácidos nucleicos. En condicones fisiológicas, su potencial reactivo es rapidamente neutralizada por la acción por de diversos antioxidantes tanto enzimáticos como no enzimático. Las especies reactivas del oxígeno más importantes son el superóxido, el peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo, mientras que la especie reactiva del nitrógeno más importantes el el peroxinitrito. Algunas de estas moléculas cumplen importantes funciones de señalización. Durante la sepsis se produce un aumento importante de especies reactivas y una depleción de algunos antioxidantes. Estos se debe, por un lado, al aumento del metabolismo, pero fundamentalmente a la activación masiva de los neutrofilos,los cuales sintetizan grandes cantidades de especies reactivas para favorecer su acción litica sobre los patógenos fagocitados.Si la mayor generación de especies reactivas no logra ser compensada por una mayor actividad antienzimática se establece un estado de estrés oxidativo que puede resultar en daño celular funcional como estructural.Se han investigado numerosas estrategias dirigidas dirigidas a aumentar la capacidad antioxidante en la sepsis, donde los resultados más promisorios se han obtenido con glutamina, selenio y glutatión. 31

  OXIDO NITRICO

  El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador endógeno liberado por las células endoteliales.Su función primordial es modular el tono de la musculatura lisa vascular,se produce por acción de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) a partir del precursor L-arginina.

  Se reconocen diversas formas de la enzima, entre las cuales destaca la forma inducible (iNOS), que se sobreexpresa durante los estados inflamatorios, en la sepsis su actividad genera un marcado aumento en los niveles de NO, el cual contribuiría a la vasodilatación sistémica que frecuentemente acompaña a la sepsis severa. El NO ha sido uno de los mediadores más estudiados en la sepsis, pero su rol sigue siendo controversial.En el pasado se intento corregir la hipotensión asociado al shock séptico mediante el uso de antagonistas de La NOS. En un estudio clínico multicéntrico en que se empleo un antagonista no selectivo de la NOS se logró disminuir el uso de vasopresores, pero este efecto se asoció a un marcado aumento en la mortalidad, por lo que el estudio se suspendió anticipadamente,este análisis confirmó que el NO cumple diversas funciones fisiológicas que pueden ser protectoras durante la sepsis, algunos autores han planteado que los efectos adversos observados en el estudio precedente se deben al bloqueo de las formas constitutivas de la NOS, por lo tanto se siguen buscando alternativas terapéuticas que permitan bloquear selectivamente los efectos vasodiatadores del NO producido por la iNOS. paradójicamente, otros autores buscan estrategias que permitan aumentar los niveles de NO basados en evidencia que indica que ello podría revertir las alteraciones microcirculatorias que caracterizan a la sepsis.Esta controversia refleja que el NO es un mediador tremendamente complejo en la sepsis y que aún no existe claridad respecto de la conveniencia de modular su actividad farmacológicamente. 32

  CONCLUSIONES

  La fisiopatologia de la sepsis involucra inicialmente la activación global del sistema inmune innato, con la consecuente respuesta inflamatoria sistemica.. La masiva activación de monocitos y neutrófilos se asocia tempranamente a una activación del complemento, del endotelio y de la coagulación, diversos mediadores son liberados a la circulación sistémica, lo que amplifica la respuesta inflamatoria,sin embargo, esta respuesta es altamente dinámica y en pocos días la respuesta hiperinflamatoria puede atenuarse y dar lugar a un estado de inmunoparalisis.

  En los casos más severos, la sepsis puede determinar disfunción multiorgánica, intestabilidad cardiovascular, hipoperfusión tisular y eventualmente, la muerte del paciente.Actualmente, el tratamiento de la sepsis consiste fundamentalmente en el tratamiento del foco infeccioso y en medidas de soporte para los órganos en disfunción.A pesar de las décadas de investigación en torno a la fisiopatologia de la sepsis y del desarrollo de numerosas terapias especificas que modifican la respuesta del huesped ninguna de la terapias inmnomodulatorias han demostrado con claridad ser efectiva para mejorar la sobrevida. Esto refleja la complejidad y diversidad de la fisiopatología de la sepsis

  ESTIMACION PRONOSTICA EN LA IRA.

  Existen multitud de sistemas prónosticos, pero en este revisión de IRA y sepsis vamos a hablar de dos.

  APACHE:
  Existe tres versiones del mismo del mismo, de los cuales el APACHE II es el de uso mas extendido, emplea tres componentes de cálclulo: la situación fisiológica actual, la edad y la comorbilidad (Tablas 11a,11b,11c):

  Codificación de la edad para APACHE II

  

  Codificación relacionada con la comorbilidad para APACHE II

  

  SAPS II (Score de falla renal simplicada)

  Es un sistema pronóstico cada vez mas difundido. Diversos trabajos muestran su utilidad en la IRA. Por su diseño no es aplicable a enfermos quemados, coronarios, o intervenidos de cirugía cardíaca. Se calcula sumando las puntuaciones de cuatro áreas.

  1. La edad
  2. El peor valor de las variables clínicas observadas el día de realización dell SAPS.
  3. Los puntos atribuidos a los factores de cormorbilidad que se considera
  4. Los asociados con la razón del ingreso del enfermo.(ver Tabla 12a, 12b,12c) y las definiciones de las variables en la ( Tabla 13)(35)

  Codificación de la edad y las variables clínicas para calcular el índice SAPS II

  

  Codificación de enfermedad crónica y del tipo de ingreso para calcular el índice SAPS II

  

  Definiciones de las variables empleadas en el SAPS II

  

  SOFA (Sepsis Organic, Failure Assessment)

  Este sistema pronóstico forma parte de un grupo que se caracteriza por medir como factores pronósticos el número de órganos o sitemas en fallo en un determinado paciente.

  El Sofa se desarrolló para calcular la morbilidad de enfermos con sepsis en la Terapia Intensiva.

  Valora el nivel de deterioro de seis sistemas orgánicos, pero no incluye datos, referentes a la edad, ni a factores de comorbilidad

  1. Sistema respiratorio (PaO2/FiO2).
  2. Sistema hematológico (plaquetas)
  3. Sistema cardiovascular (hipotensión o uso de fármacos vasoactivos)
  4. Sistema hepático (niveles de bilirrubina)
  5. Sistema nervioso central (escala de Glasgow)
  6. Sistema renal (niveles de creatinina y volumen urinario).

  A cada una de las variables se le otorga según el nivel de afección de 0 a4 según el nivel de afección (Tabla14) por lo que su valor puede ir de 0 a 24 puntos

  Codificación de variables clínicas para el índice SOFA

  

  quickSOFA

  En 2016 SCCM/ESICM (equipo de trabajo) han descripto un score llamado quick SOFA con el objectivo , de evaluar a los pacientes fuera de Unidad de Terapia

  Intensiva, que sirva para identificar pacientes con riesgo potencial de sepsis. Este score es una versión modificada del SOFA.

  El qSOFA es un score fácil de calcular y toma solamente tres componentes

  • Frecuencia Respiratoria >22/minuto
  • Alteraciones mentales
  • Presión sistólica < 10mmHg.

  Entre 879 pacientes que se encontraban en la guardia con sospecha de infección, el qSOFA y el SOFA, presentaron una mortalidad del 3% con scores menores a 2, versus 24 y 18 % de mortalidad en q SOFA y SOFA marcaban scores mayores al 2. 36,37,38,39.

  ISIS ( Índice de gravedad individual)

  Desde 1984 se han publicado más de una veintena de estimadores pronóstico específicos para la IRA con características muy heterogéneo.

  El ISIS demostró mayor ajuste con la evolución real del paciente y el que ha tenido un uso mas extendido. Su determinación es muy sencilla, ya que se basa en criterios clínicos presentes en el momento de realizar el cálculo y en la edad del enfermo. Como valor añadido presenta tres características

  1. Mantiene unas características dinámicas por las que sigue siendo útil a lo largo de la evolución de la IRA, a menos durante las dos primeras semanas de curso clínico.
  2. Permite el cálculo de la gravedad de un grupo de enfermos
  3. Tiene un umbral discriminativo, cuyo valor es de 0.9, por encima del cual ningún enfermo ha sobrevivido

  Su calculo se basa en una simple ecuación lineal:

  ISI: 0.032 (edad por décadas)-0.086 (sexo masculino)-0.109 (nefrotoxicos)+0.109 (oliguria)+0.116 (hipotensión)+0.122 (ictericia)+0.150 (coma)-0.154 (consciencia)+0.182 (respiración asistida)+0210.

  1. Las variables en su ausencia toma valor 0 con excepción de la edad que toma su valor de acuerdo con la década de vida del paciente ej(si tiene 63 de edad la década 7 habra que multiplicar por 0,032)
  2. En la hipotensión se define con una presión arterial sistólica menor a 100mmHg durante 10 horas, independiente del uso de fármacos vasoactivos.
  3. La ictericia se define como una concentración de bilirrubina sérica igual o superior a 2mg/dl.
  4. Coma: cuando la puntuación de escala de Glasgow es igual o inferior a %.
  5. Nefrotóxicos: es la IRA que tiene ese origen (la IRA secundaria a sepsis, cirugía y otras causas médicas, aunque no figuran en la ecuación, esta implícitamente recogida por el sistema)
  6. Oliguria: diuresis inferior a 400ml/24hs.(39)

  MEDIDAS DE PREVENCION PRIMARIA DE LA IRA

  • 1-)Expansión de volumen
    La hipovolemia manifiesta o relativa, es un factor de riesgo establecido de IRA , por lo tanto la expansión de volumen es una medida preventiva y eficaz tanto en la la IRA por hipoperfusión renal como por nefrotoxicidad. La expansión debe hacerse con cautela en forma controlada con monitorización hemodinámica, ya que su empleo no controlado tiene sus riesgos inmediatos (congestión pulmonar, aumento de presión intraabdominal), o mas largo plazo se ha visto una asociación entre balance hídrico positivo y mortalidad. Para la expansión de volumen se emplea fluidos de diferentes composición, según el origen de la pérdida de volumen del paciente y también de las alteraciones hidroelectrolíca presentes.
  • 2)Vasopresores, inotrópicos y vasodilatadores
    La preservación o el aumento de la presión de perfusión renal es una medida de prevención con fuertes bases fisiológicas. Esto se puede lograr. Mediante reposición de volumen y/o empleo de vasodilatadores renales, agentes inotrópicos y agentes vasoconstrictores sistémicos que aumenten la presión arterial media (PAM)
  • 3) Control de glucemia estricto:
    En un estudio aleatorizado ya clásico que comparaba el control estricto de la glucemia (80-110mg) con perfusión de insulina en pacientes de UTI frente a control habitual (insulina si glucemia >150mg/dl) se observó que el control estricto se asociaba con un menor mortalidad y además, una reducción del 41% de IRA que precisa Terapia de reemplazo renal, otros trabajo han arrojados resultados contradictorios, con un metaanalisis que sugiere que el beneficio queda restrintrigido a pacientes de UTI quirúrgicos.
  • 4)Eritropoyetina:
    Su potencial beneficio se deriva de su acción antiapoptótica y como factor de crecimiento.
  • 5)N-acetilcesteina (NAC):
    Hay estudios para la prevención de la IRA en cirugía cardiovascular y en pacientes que reciben sustancias de contraste. Se ha descrito como efectos adversos reacciones anafilácticas y complicaciones en contexto de su uso como tratamiento de la intoxicaciones aguda por paracetamol. En pacientes sépticos pueden empeorar la hipotensión y reducir el índice cardiaco, posible explicación de la mayor mortalidad observada en este tipo de pacientes con el uso de NAC. Prevencion primaria de la IRA en cirugia cardiaca.

  Los cristaloides

  Contienen electrolitos y otras moleculas pequeñas que apenas ejercen presión oncótica y que se mueve libremente en el espacio extravascular

  • (ClNa 0.9%). El sodio es un ión predominantemente extracelular, difunde facilmente al espacio intersticial, por lo que solo un 1/3 permanecera en el espacio intravascular, esta capacidad de difundir al espacio intersticial le da la ventaja de ser capaz de reponer pérdidas en este espacio y la desventaja de poder generar con más facilidad edema periférico o pulmonar en caso de exceso de aporte, cuando se administra en grandes cantidades puede producir hipoproteinemia dilucional y acidosis hiperclorémica transitoria, al contener más cloruro que el líquido extracelular
  • Ringer Lactato, ligeramente hipotonico, con respecto al sodio y que aporta lactato (que se convierte en bícarbonato en el hígado) como sístema tampón, así como calcio y potasio, parece ser la solución más fisiologica cuando se necesitan volumenes grandes. Es el representantes de lo llamados sueros balanceados, caracterizados por tener una composición similar a la del líquido extracelular, por lo que tienen menores efectos sobre su composición. Como desventajas , en presencia de un daño hepatocelular o una menor perfusión hepatica, en combinación con un componente hipóxico, disminuría el aclaramiento de lactato (que se produce en el higado) generando riesgo de toxicidad cerebral.
  • La solución glucosada al 5% facilita el aporte de agua libre, ya que la glucosa es rápidamente metabolizada por la insulina, al ser isosmótica no causa la hemolisis que causaria el agua, se utiliza para la corrección de hipernatremias, evitar la cetosis del ayuno y en el paciente diabético en tratamiento con insulina para evitar las hipoglucemias
  • Otras soluciones serían las bicarbonatadas a concentraciones 1 molar (hipertonica) y 1/6molar, reservadas para casos con acidosis y llos salinos hipertonicos a emplear con moderación en hiponatremias graves sintomaticas.

  COLOIDES

  Contiene partículas que por su alto peso molecular no atraviesan las membranas capilares, de forma que son capaces de aumentar la presión osmótica y retener aguda en el espacio intravascular, además de atraer fluidos desde el comportamiento intesticial al intravascular. Son de dierentes tipos (plasma, albúmina, gelatinas, almidones y dextranos) y con moleculas de diferentes tamaños que determinan su viscosidad y su permanencia intravascular.

  Presentan la ventaja de ser agentes expansores plasmáticos al producir efectos hemodinamicos más rápidos y sostenidos que las soluciones cristaloides, precisandose menos volumenes que con estas para conseguir este efecto y de ser más efectivos en el aumento del gasto cardíaco que la sangre, los concentrados celulares y los cristaloides

  La desventaja que no pueden suplir el déficit del espacio intersticial, ser más caros y en algunos tipos, poder inducir reacciones anafilactoides o alteraciones de la coagulación. Dado que cuando los capilares pulmonares sufren una agresión se hacen más permeables al paso de los coloides, estos pasarán más fácilmente al intersticio pulmonar pudiendo generar edema, al igual que los cristaloides, aunque de forma más tardía.

  PRINCIPIOS GENERALES DE LA FLUIDOTERAPIA

  1. En casos de sangrado los líquidos a emplear son sangre y sueros cristaloides.
  2. Los cristaloides son tan eficaces como los coloides para restaurar el volumen intravascular.
  3. Las pérdidas rápidas o graves de líquido intravascular responden más rápido a coloides, cuando hay perdidas de agua pura se repondrán con suero hipotónicos o con suero glucosado al 5%.
  4. Las perdidas de iones y líquido se repondrán con salino fisiológico o un suero balanceado.
  5. El bicarbonato 1/6 M se reservará para revertir la acidosis metabólica.
  6. El bicarbonato 1 M debe manejarse con precaución.
  7. Se debe evitar la sobrehidratación

  AGENTES VASOACTIVOS

  Una vez asegurado el adecuado relleno vascular la siguiente medida será asegurar la adecuada presión de perfusión tisular corrigiendo la hipotensión con agentes vasoactivos.

  NORADRENALINA :
  Es una catecolamina endógena presente en las terminaciones sinápticas y suupone un 10-20% de catecolaminas adrenales. Su acción deriva del potente efecto alfa y beta 1, siendo despreciable su efecto beta 2. Aumenta la presión arterial sistolíca y algo menos la diastólica, con lo que aumenta la presión de pulso. El gasto cardíaco (GC) se mantiene o disminuye por el aumento de la resistencia vascular sistémica que produce por vasoconstricción del lecho muscccular renal, hepático y mesentérico. El reflejo vagal compensador produce enlentecimiento de frecuencia cardíaca y como consecuencia aumenta el volumen sistólico. En las coronarias aumenta el flujo por un efecto vasodilatador, y por un marcado aumento de la T/A media (PAM). Posee escasos efectos metabólicos y glandulares. Sin embargo la NA, no es una droga libre de efectos adversos potenciales cardiovasculares, isquemia intestinal y periférica y su extravasación en el lugar de inyección puede producir necrosis

  VASOPRESINA: (VP)
  Es una hormona de estrés endógena que, ademas de ser antidiurética, presenta efectos presores. En una situación de shock la hipotensión provoca, entre otras respuestas adaptativas, un incremento en la liberación de la VP, aumentando mucho su concentración, lo cual causa vasoconstricción por varios mecanismo que ayudan a restaurar y mantener la presión arterial. Pese a su alta concentración en un porcentaje de pacientes con shock distributivo hay un déficit relativo de VP. Por todo ello su administración exógena es potencialmente útil en el tratamiento del shock al poder restaurar el tono vascular.

  La vasopresina posee una serie de efectos complejos en el riñón, aunque en general actua disminuyendo la diuresis para mantener la volemia, puede también tener un efecto diurético en el shock séptico atribuible al menos en parte, a un mayor efecto presor sobre la arteriola eferente que sobre la aferente.

  TERLIPRESINA: Es un analago de la vasopresina con una duracion de accion superior y que se encuentra bajo investigación para el tratamiento de la hipotensión refractaria al tratamiento vasopresor convencional. La vida media de la TP es de 6 horas y la duración de su efecto de 2 a 10hs.En algunos estudios recientes en pacientes adultos con shock séptico resistente a la NA parece ser capaz de conseguir un incremento significativo de la PAM con descenso de la frecuencia cardiaca y aumenta el índice cardiaco y el transporte de oxigeno, consiguiendo un efecto beneficioso sobre la función renal y la diuresis.

  DOBUTAMINA Es la droga de elección para incrementar el gasto cardíaco. En contraste con el resto de las catecolaminas descriptas, no son sintetizada en el organismo ni tiene efectos renales directos. Actua primariamente sobre la funcion cardiaca al estimular sus receptores beta-1 y tambien estumula los receptores beta 2, produciendo vasodilatacion periferica. La dobutamina puede ser util en la IRA causada o mantenida por el descenso del gasto cardaco al producir aumento de este y subsecuentemente, del flujo plasmatico renal. Las dosis manejada es de 1 a 10ug/kg/min

  DIURETICOS DE ASA Los diureticos de asa muestran mucha mayor efectividad en la insuficiencia renal que otros tipos de diuréticos, actuan inhibiendo el transporte de Na en la porción ascendente gruesa del asa e Henle, donde interfieren con la proteina cotransportadora Na-K-2Cl, produciendo una natriúresis que explica su amplio uso en insuficiencia cardiaca y en sobrecarga de volumen.

  En estudios de experimentación han demostrado que, al inhibir el transporte de sodio, reducen los requerimientos de energía en las células de la porción gruesa del asa de Henle,lo cual además de reducir el consumo renal de oxigeno, disminuye el compromiso isquémico de la medula externa, zona especialmente sensible al efecto de la hipoperfusión al concentrar una gran cantidad de estos segmentos tubulares.

  Además disminuyen el feed-back tubuloglomerular reduciendo así la caída del filtrado glomerular condicionado por éste y favorece el arraste de los restos necróticos y cilindros intratubulares y por consiguiente disminuye obstrucción tubular .

  DOPAMINA En un principio se penso que dosis bajas de dopamina en pacientes con función renal de sujetos sanos normovolémicos no anestesiados podian aumentar el flujo sanguineo renal y aumento de la diuresis y natriuresis e hicieron creer un efecto beneficiosos para el manejo de la IRA incipiente o establecida. Efectos sobre la función renal en animales y humanos sanos en el rango entre 0.5 a 15u/kg/min. A medida que se aumenta le dosis, los efectos de la dopamina van evolucionando desde predominantemente dopaminérgicos a beta-adrenergicos y a mayor dosis alfa-adrenergicos. Tras varios estudios iniciales que mostraron gran inconsistencia (ausencia de grupos control y aleatorizacion, escaso número de pacientes, población heterogénea etc), un grupo de estudio prospectivo, aleatorios, doble ciego y controlado con placebo y varios metaanálisis suponen una amplia evidencia de que la dopamina es ineficaz en la prevención y tratamiento de la IRA.

  FENOLDOPAN El fenoldopam es un hipotensor, que reduce la presion arterial de forma dosis dependiente mientras preserva el flujo plasmatico renal y el filtrado glomerular, sin efectos sobre la contractibilidad miocardica , es considerado un vasodilatador selectivo renal y mesenterico.40,41,42,43,44,45,46,47.

  EFECTOS EN LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA IRA: Los primeros estudios aleatorios y controlados mostraron resultado clínico variables. El empleo de este vasodilatador se basa en contrarrestar la activación neurohormonal que acompaña a los estados de hipoperfusion tisular. No obstante el empleo de este agente con lleva como riesgo la hipotensión arterial.

  TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENAL

  GRADOS DE RECOMENDACIÓN
  1º Los pacientes con FRA grave deben ser tratados con técnicas de depuración extracorpórea.
  Grado A
  2º Las Técnicas Continuas parecen ofrecer ventajas sobre las Intermitentes en pacientes, con mayor severidad y/o inestabilidad hemodinámica. Grado B
  3º La dosis en Técnicas Continuas parece ser igual o superior a 35 mL/kg y hora como convección solamente (ultrafiltración) o sumando diálisis y convección (efluente).
  Grado A
  4º Las Técnicas Continuas se deben recomendar en pacientes con FRA y edema cerebral, o riesgo del mismo.
  Grado B
  

  Ver Bibliografia

NEFROPATÍA POR ENFERMEDAD DE FABRY. VARIABLES CLÍNICAS ASOCIADAS.

Autores:
Jaurretche S 1,2,5
Antongiovanni N 3,5
Perretta F 4,5.

1. Centro de Neurociencias Los Manantiales, Grupo Gamma Rosario, Rosario, Provincia de Santa Fe, Argentina
2. Cátedra de Biofísica y Fisiología, Instituto Universitario Italiano de Rosario, Rosario, Argentina
3. Centro de Infusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales del Instituto de Nefrología Clínica Pergamino, Pergamino, Provincia de Buenos Aires, Argentina.
4. Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Dr. Enrique Erill de Escobar, Belén de Escobar, Provincia de Buenos Aires, Argentina.
5. GINEF Argentina (Grupo de Investigación Nefrológica en la Enfermedad de Fabry).

Autor de correspondencia:
Sebastián P. A. Jaurretche.
Centro de Neurociencias Los Manantiales, Grupo Gamma Rosario. Córdoba 2589. C.P: 2000. Rosario, Provincia de Santa Fe, Argentina.
TE: 54-341-242214.
sebastianjaurretche@hotmail.com

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Resumen:

Introducción: La nefropatía es una de las complicaciones mayores de la Enfermedad de Fabry (EF). Su detección temprana es de interés, ya que los tratamientos específicos para la EF son más eficaces en estadios precoces. La nefropatía por EF ha sido estudiada por bio-marcadores moleculares y tisulares. Los mismos poseen desventajas que dificultan su uso rutinario. El propósito del presente trabajo es describir el rol del nefrólogo en el diagnóstico de la EF y las variables clínicas asociadas a nefropatía en pacientes afectados. Resultados: Se estudiaron 72 pacientes (media: 26.263 años, DS: 16.482), 30 (41.6%) varones y 42 (58.4%) mujeres. 27 pediátricos y 45 adultos. Se detectaron 14 “casos índice”, el 50% diagnosticados por nefrólogos. Nefropatía fue hallada en 44 pacientes (61%), 6 pediátricos y 38 adultos. Conclusiones: Dos tipos de variables clínicas se asociaron a nefropatía: i) compromiso del SNP (p< 0.001), angiokeratomas (p< 0.001) y compromiso auditivo (p 0.01-0.001), siendo éstas manifestaciones clínicas del fenotipo más severo de la EF; y ii) cardiopatía estructural (p 0.01-0.001) y compromiso del SNC (p 0.05-0.01), que son complicaciones mayores, responsables de la morbimortalidad aumentada y la menor expectativa de vida. Ambos tipos de variables no son manifestaciones tempranas de la EF. La asociación de manifestaciones clínicas como variables de relación a nefropatía podría significar el reconocimiento en etapas tardías del daño renal. La detección de nefropatía en etapas tempranas debería continuar en la búsqueda de bio-marcadores correlacionados a cambios histológicos precoces, única manera de poder realizar intervenciones terapéuticas capaces de modificar el pronóstico de los pacientes afectados por la EF.

Palabras Clave:Enfermedad de Fabry, nefropatía, proteinuria, diagnóstico temprano.

Abstract:

Introduction: Nephropathy is a major complication of Fabry disease (FD). Early detection is of interest, because specific treatments for FD are more effective in early stages. FD nephropathy has been studied by bio-molecular and tissue markers. They have disadvantages that hinder their routine use. The aim of this work is to describe the role of nephrologist in the diagnosis of FD and the clinical variables associated with nephropathy in affected patients. Results: 72 patients were studied (average: 26,263 years, SD: 16,482), 30 (41.6%) men and 42 (58.4%) women. 27 pediatric and 45 adults. There were detected 14 "index cases", 50% diagnosed by nephrologists. Nephropathy was found in 44 patients (61%), 6 pediatric patients and 38 adults. Conclusions: Two types of clinical variables were associated with nephropathy: i) PNS compromise (p < 0.001), angiokeratomas (p < 0.001) and auditory compromise (p 0.01-0.001), these being clinical manifestations of the most severe FD phenotype; and ii) structural heart disease (p 0.01-0.001) and CNS involvement (p 0.05-0.01), which are major complications, responsible for increased morbidity and mortality and lower life expectancy. Both types of variables are not early manifestations of FD. The association of clinical manifestations as variables related to nephropathy could mean the recognition in late stages of kidney damage. Detection of nephropathy in early stages should continue in the search for bio-markers correlated to early histological changes, the only way to be able to perform therapeutic interventions capable of modifying the prognosis of FD patients.

Key Words: Key words: Fabry disease, nephropathy, proteinuria, diagnosis

Introducción:

La enfermedad de Fabry (EF, OMIM 301500) es una enfermedad por depósito lisosomal (EDL). Este grupo de enfermedades incluye al menos 50 entidades hereditarias de baja frecuencia, originadas por un error congénito del metabolismo, secundario a un defecto mono-génico específico, que conduce a la deficiencia en la actividad de una enzima lisosomal . Dicha deficiencia produce el acúmulo de sustratos no metabolizados primariamente, en los lisosomas y luego, progresivamente, en otros compartimientos celulares 1 .

En la EF, la ausencia o deficiencia de la enzima α-galactosidasa-A (α-gal-A, EC 3.2.1.22), produce la acumulación multi-sistémica de glicoesfingolípidos complejos, principalmente globotriaosilceramida (Gb3), desde etapas fetales de la vida 2.

La incidencia reportada de la EF se encuentra en el rango de 1 caso por cada 476.000 a 1 caso por cada 117.000 nacidos vivos en la población general 2, aunque screening neonatales en Italia y Taiwán han reportado resultados mayores , hasta 1 caso por cada 875 en varones y 1 caso por cada 399 mujeres respectivamente. Los estudios de prevalencia en poblaciones susceptibles informan valores de 0,33 % en varones y de 0,1 % en mujeres con enfermedad renal crónica terminal (ERCT) de etiología desconocida .

El depósito anormal de sustrato no metabolizado afecta prácticamente a todos los tejidos y órganos de la economía, pero es más predominante en el endotelio, peritelio y células musculares lisas de los vasos sanguíneos, junto con las células epiteliales renales, los cardio-miocitos y células neurales 2. Como consecuencia del almacenamiento lisosomal de Gb3, se desencadena una cascada de fenómenos deletéreos, entre los que se encuentran, el compromiso del metabolismo energético, injuria de pequeños vasos, disfunción de canales iónicos en células endoteliales, aumento del estrés oxidativo, alteraciones de la autofagia, isquemia y su resultado final, la fibrosis tisular 2, .

Lyso Gb3, una molécula de Gb3 deacilada, producto del metabolismo de Gb3, se encuentra elevada en pacientes con EF. Entre sus efectos conocidos se reconocen: i) inhibición de la actividad enzimática α-gal-A, ii) liberación local de mediadores químicos de daño glomerular e iii) inducción de proliferación vascular, con engrosamiento del complejo íntima-media arterial Tabla 1

En riñón, los depósitos progresivos de Gb3 afectan células tubulares, glomerulares (incluidos los podocitos), endoteliales y musculares lisas vasculares. Esto ha sido demostrado en biopsias renales de pacientes aún sin manifestaciones clínicas de compromiso renal Tabla 2

Los primeros síntomas de la EF se expresan durante la niñez, con acroparestesias, crisis de dolor neuropático en los cuatro miembros, hipohidrosis, dolor abdominal recurrente, diarrea, náuseas y saciedad precoz, asociados a angiokeratomas. Durante la adolescencia se agregan córnea verticilada, manifestaciones disautonómicas y disminución de la capacidad auditiva. Llegada la adultez, se desarrolla enfermedad renal, cardíaca y cerebrovascular, con morbimortalidad aumentada y disminución de la expectativa de vida comparada con la población general 2.

Hasta el año 2001 se describió la falla renal como la principal causa de muerte en la EF . Posteriormente, se reportó que la principal causa de muerte es la cardiovascular en un 57% de los casos, que los pacientes que mueren por causa cardiovascular habían recibido previamente terapia dialítica y habían sido diagnosticados en forma tardía . Por esta razón, la investigación de la nefropatía en los pacientes con EF, sus mecanismos, evolución y tratamiento, ha sido un tema de relevancia entre expertos. Dentro de ese campo de investigación, la detección temprana de la nefropatía ha sido de interés, debido a que, los tratamientos específicos para la EF, son más eficaces en estadios precoces de daño renal, disminuyendo su eficacia en etapas avanzados, principalmente debido al desarrollo de fibrosis tisular 6.

La evaluación de la nefropatía por EF ha sido estudiada por bio-marcadores, tanto moleculares como tisulares17. Los mismos poseen ventajas y desventajas para su utilización en la práctica habitual; ente las últimas, la escasa accesibilidad de los métodos de alta complejidad en algunas áreas geográficas y las complicaciones de los métodos invasivos dificultan su uso rutinario . El propósito del presente trabajo es describir el rol del especialista en nefrología en el diagnóstico de la EF y las variables clínicas asociaciones a nefropatía en pacientes afectados. Se propone además, un modelo estadístico capaz de predecir con validez dichas asociaciones.

Material y métodos:

Diseño transversal con recolección de datos retrospectivos. Datos preliminares del presente estudio han sido previamente publicados.

Se reclutaron pacientes con diagnóstico probable de EF desde Junio de 2007 a Setiembre de 2017 de tres centros de referencia en Argentina: i) Centro de Neurociencias Los Manantiales, Grupo Gamma Rosario, Rosario, Provincia de Santa Fe, Argentina. ii) Centro de Infusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales del Instituto de Nefrología Clínica Pergamino, Pergamino, Provincia de Buenos Aires, Argentina. iii) Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Dr. Enrique Erill de Escobar, Belén de Escobar, Provincia de Buenos Aires, Argentina. Fueron incluidos pacientes con diagnóstico confirmado de EF por estudio genético y dosaje enzimático α-gal-A. Criterios de exclusión: pacientes con nefropatía de otra etiología diferente a la EF. Criterios de eliminación: pacientes con criterio de inclusión que se nieguen a participar del estudio o que presenten alguna complicación durante la realización del mismo. Mutaciones patogénicas del gen GLA fueron detectadas por estudio genético, mediante secuenciación directa y MPLA , . Dosaje de actividad α-gal-A se realizó por método fluorométrico , se consideró normal o disminuido por encima y por debajo de 4.0 nmol/h/l, respectivamente. Creatinina en plasma y orina fue determinada por electro-quimio-luminiscencia Roche Diagnostics. El FGe se calculó con ecuación de Schwartz y CKD-EPI en pacientes menores y mayores de 21 años respectivamente , . Para estadificar el FGe se utilizó la clasificación Kidney Disease: Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline 2013 (KDIGO) . Micro-albuminuria por método inmunoturbidimétrico Roche Diagnostics . Albuminuria y proteinuria por método colorimétrico Roche Diagnostics . El cociente albúmina/creatinina y proteínas/creatinina en orina fue utilizado para estimar la excreción urinaria de proteínas en 24 Hs. Valores de 0 a 30 fueron considerados normales, de 30 a 300 albuminuria y mayor a 300 proteinuria, en al menos dos muestras de orina 33,34. Nefropatía en adultos se definió por: i) albuminuria o proteinuria, y/o ii) FGe menor a 90 ml/min/1.73 m2, y/o iii) antecedente de requerimiento de terapia de reemplazo de función renal mediante diálisis o trasplante. Nefropatía en pacientes pediátricos se definió por la presencia de excreción urinaria de proteínas aumentada (albuminuria o proteinuria). No se consideraron los cambios del FGe por las limitaciones que posee el cálculo del FGe con fórmulas que utilizan creatinina en pacientes pediátricos . Se determinó la proporción de casos índices diagnosticados por especialista en nefrología. Se utilizaron las definiciones clásicas de factores de riesgo cardiovascular . Compromiso del SNP fue considerado por la presencia de dolor neuropático típico de EF o alteraciones del test QST . Compromiso digestivo fue determinado por la presencia de dolor abdominal, diarrea recurrente, náuseas o saciedad precoz en relación a ingesta copiosa sin otra causa distinta a la EF2, . Córnea verticilata fue evaluada mediante examen oftalmológico con lámpara de hendidura2, . Angiokeratomas fueron evaluados por dermatólogo especialista en EF2. Alteraciones auditivas fueron evaluadas por logo-audiometría2. El compromiso cardíaco fue diferenciado en i) arritmias y ii) cardiopatía estructural, por presentarse ambas alteraciones en la edad pediátrica y adulta, de manera diferencial, en los pacientes afectados. Arritmias fue definido por la presencia de alteraciones electrofisiológicas en ECG de 12 derivaciones. Cardiopatía estructural se definió por la presencia de hipertrofia del VI en ecocardiograma DOPPLER color y/o imágenes típicas en RMN cardíaca con gadolinio 2. Compromiso del SNC de definió por el antecedente de Stroke y/o imágenes típicas en RMN cerebral asintomáticas 2.

Análisis estadístico: Variable dependiente: nefropatía. Variables independientes: sexo, edad, actividad α-gal-A, compromiso del SNP, compromiso gastro-intestinal, córnea verticilata, angiokeratomas, alteraciones auditivas, arritmias, cardiopatía estructural, compromiso del SNC, HTA y tabaquismo. Los datos fueron procesados en una base SPSS Statistics 20. Para determinar la asociación entre variables nominales se utilizó la prueba de Chi-cuadrado con datos organizados en tablas de contingencia. No se utilizó factor de corrección de Yates por contar con una muestra mayor a 40, ni test exacto de Fisher por frecuencias esperadas mayor a 5. Se trabajó con intervalo de confianza del 95 %. Para el cálculo de p se utilizó tabla de distribución de Chi cuadrado según grado de libertad. Valores de p < a 0,05 fueron considerados de significancia estadística para rechazar la hipótesis nula. Para evaluar la asociación entre variables se utilizó análisis de regresión logística binaria multivariante. Se incluyeron para la construcción del modelo de regresión las variables con significancia estadística y se decidió además incluir la variable edad. La bondad del ajuste del modelo logístico se evaluó mediante el estadístico -2 log del coeficiente de verosimilitud. Se estimaron el número de iteraciones del modelo. Para las tres variables consideradas factores de exposición, actividad α-gal-A, HTA y tabaquismo, se calculó el Odds ratio.

El estudio fue aprobado por cada comité de ética local. Los pacientes mayores de edad firmaron el consentimiento informado. Los menores de edad dieron su asentimiento y firmó el consentimiento informado su tutor o representante legal de acuerdo a la normativa local.

Resultados:

Se estudiaron 72 pacientes con diagnóstico confirmado de EF, (media: 26.263 años, DS: 16.482), 30 (41.6 %) varones y 42 (58.4 %) mujeres. Se incluyeron 27 pacientes pediátricos y 45 adultos.

Fueron encontrados 13 genotipos: E398X, L415P, c886A>G, L106R, c.680G>A, A292T, c.448.delG, R363H, C382Y, R301Q, D109G, del 3 & 4 exons, W81X, todas mutaciones patogénicas del gen GLA. Se estudiaron 14 pacientes “caso índice”, todos adultos. El 50% de los mismos fueron diagnosticados por especialista en Nefrología, 14.5% por Cardiólogo, 14.5% por Dermatólogo, y los restantes, 7% por cada especialidad, Neurología, Reumatología y Genetista. El gráfico 1 muestra la distribución de frecuencias. De los 12 casos índices varones 11 pacientes presentaron daño renal (5 pacientes con ERCT). Las dos mujeres caso índice no presentaron daño renal.

Nefropatía fue hallada en 44 pacientes (61,1%), 6 pediátricos y 38 adultos. La media de FGe en la población pediátrica fue 115.814 ml/min/1.73m2 (DS: 20.873) y en adultos 80.631 ml/min/m2 (DS: 42.226). La tabla 2 muestra la distribución de frecuencias de FGe según estadio KDIGO.

Tabaquismo e HTA fueron los únicos factores de riesgo cardiovascular presente en la población estudiada. La distribución de frecuencias y asociación entre la nefropatía y las variables independientes se muestran en la tabla 1. Valor de -2 log del coeficiente de verosimilitud final: 65.845, excede el valor crítico de Chi2. El resumen del modelo con el número de iteraciones del mismo se encuentra en la tabla 2. Latabla 3 muestra los valores de Odds ratio calculados para los factores de exposición α-gal-A disminuida, HTA y tabaquismo.

Discusión:

La nefropatía es una de las complicaciones mayores en la EF26. Se caracteriza por proteinuria y disminución progresiva del FGe2,26. La disminución del FGe a través del tiempo se encuentra en relación directa al grado de proteinuria y, sin intervención terapéutica, es más pronunciada en pacientes con FGe inicial menor a 60 ml/min/1.73m2 . En nuestra población, un 18% de los pacientes presentó FGe menor a 60 ml/min/1.73m2 al momento del diagnóstico. La HTA y el sexo masculino han sido descriptos como factores de riesgo de nefropatía en los pacientes con EF42. Nuestros resultados muestran significancia estadística para HTA y no para sexo masculino en dicha asociación Tabla 1. Por la progresión de la nefropatía por EF, los varones afectados presentan ERCT con requerimiento de terapias de reemplazo de función renal (TRR) a la edad media de 42 años , dato que coincide con la edad de ingreso a diálisis de todos nuestros pacientes con ERCT estudiados.

En la nefropatía por EF se asume que el daño inicial es producido por el depósito anormal de sustrato no metabolizado, Gb3 y sus metabolitos 2. Esto conduce a una cascada de fenómenos que incluyen el compromiso del metabolismo energético, injuria de pequeños vasos, disfunción de canales iónicos en células endoteliales, aumento del estrés oxidativo, alteraciones de la autofagia, isquemia y su resultado final, la fibrosis tisular 2,6,20. Lyso- Gb3, principal metabolito de Gb3, a las concentraciones plasmáticas encontradas en los pacientes con EF, induce TGF-β1 autocrina y señales Notch-1 en los podocitos, de manera similar a la respuesta podocitaria a las concentraciones elevadas de glucosa8,44, , vías que también conducen a fibrosis renal6.

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) es el único tratamiento específico para la EF que ha demostrado revertir la acumulación tisular de Gb3 en tejido renal, incluido los podocitos, aunque de manera dosis-dependiente . Su eficacia es mayor cuanto más tempranamente se inicie, debido a la imposibilidad de corregir la progresión cuando se encuentran presentes lesiones irreversibles, como la fibrosis tisular 6. Chaperonas farmacológicas han demostrado cambios histológicos significativos en células intersticiales capilares pero no así en podocitos .

La fibrosis renal ha sido demostrada en pacientes con función renal normal y sin albuminuria 10,11,16 y se han estudiado bio-marcadores en etapas pre-albuminúricas de la nefropatía por EF, tanto moleculares como histológicos 8,10,11,16,17,22,23,24. La alta complejidad y costo de ciertos métodos no invasivos y las complicaciones de los procedimientos invasivos dificultan su uso rutinario en la práctica habitual, por ello, planteamos un modelo capaz de predecir con validez la asociación entre variables clínicas asociadas a nefropatía, que colabore al médico asistencial en la detección temprana del daño renal en los pacientes afectados, mediante la simple asociación de datos clínicos.

En la evolución natural de la EF, el depósito tisular multi-sistémico de Gb3 se produce de manera progresiva 2. Este concepto, coincide con los resultados encontrados en nuestro estudio, en el que hubo significancia estadística entre nefropatía y la edad de los pacientes. En las primeras etapas del daño tisular, los pacientes permanecen asintomáticos, hasta que, los depósitos de sustrato y la injuria tisular alcanzan un nivel crítico y se producen manifestaciones clínicas por disfunción orgánica2. Dos tipos de variables clínicas se asociaron con significancia estadística a nefropatía en nuestros pacientes. i) compromiso del SNP, angiokeratomas y compromiso auditivo, manifestaciones clínicas del fenotipo clásico (más severo) de la EF. Por otro lado, i) cardiopatía estructural y el compromiso del SNC, que son complicaciones mayores, junto a nefropatía en los pacientes adultos afectados, responsables de la morbimortalidad aumentada y la menor expectativa de vida. Ambos tipos de variables no son manifestaciones tempranas en los pacientes con EF.

Conclusiones:

Los varones con EF presentan nefropatía avanzada al momento del diagnóstico, y el especialista en nefrología cumple un rol de importancia en el mismo. No hubo diagnósticos de caso índice en etapas pediátricas.

La asociación de manifestaciones clínicas como variables de relación a nefropatía podría significar el reconocimiento en etapas tardías del daño renal. La detección de nefropatía en etapas tempranas debería continuar en la búsqueda de bio-marcadores capaces de diagnosticar cambios histológicos precoces, única manera de realizar intervenciones terapéuticas capaces de modificar el pronóstico de los pacientes afectados por esta enfermedad.

Ver Bibliografia

Safeno-Femoral como acceso de hemodiálisis

Fistula safeno-femoral como acceso de hemodiálisis, análisis de permeabilidad, técnica quirúrgica y complicaciones

Saphenofemoral arteriovenous fistula as hemodialysis access: surgical technique, complications and patency analysis

Autores:
• Javier Rodríguez Asensio
Servicio de Cirugía Vascular Periférica Hospital Vicente López y Planes. General Rodríguez. Prov. de Buenos Aires, Argentina
• Pablo Nigro
Servicio de Cirugía Cardiovascular, Hospital Fernández, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
• Gastón Spósito
Servicio de Cirugía Vascular Periférica Hospital Vicente López y Planes. General Rodríguez. Prov De Buenos Aires, Argentina
• Dora Agüero
Centro Nefrología Fresenius Medical Care Moreno, Prov de Buenos Aires, Argentina
• Gabriel Lapman
Centro de Nefrología CETEC. Caseros. Prov. De Buenos Aires, Argentina
• Pablo Bevione
Fresenius Medical Care Pilar, Prov de Buenos Aires, Argentina

Correspondencia:
Pablo Bevione
pablobevione@gmail.com
TEL 541164906943
FAX 5402304423820
Alsina 741 Pilar, Buenos Aires, Argentina (1629)

Financiación: ninguna

Conflicto de interés: Ninguno de los autores posee ningún conflicto de interés con esta publicación

Palabras Clave: Hemodialisis; fistula arteriovenosa; Arteria femoral, vena safena
Haemodialysis; arteriovenous shunt, femoral artery, saphein vein

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RESUMEN

INTRODUCCIÓN: Descripción de la técnica para la confección de fistulas arteriovenosas (FAV) safenofemorales como acceso de hemodiálisis para tratamiento sustitutivo renal en pacientes con agotamiento de accesos vasculares en miembros superiores, evaluando los aspectos técnicos de su confección, eficacia y complicaciones.

MÉTODO: Se realizaron 14 fístulas arteriovenosas safeno-femoral superficial en 13 pacientes, en el período de octubre de 2015 a enero de 2017. Estos procedimientos fueron efectuados en pacientes sin opciones de acceso en miembros superiores. La técnica quirúrgica consistió en la superficialización de la vena safena interna conformando un anillo transpuesto en el muslo con anastomosis latero terminal en el nacimiento de la arteria femoral superficial o en posición anatómica realizándose una anastomosis latero terminal por encima del canal de hunter, siempre con la unión safeno-femoral venosa intacta. Las fístulas arteriovenosas safeno-femorales superficiales fueron evaluadas en cuanto al flujo, adecuación de diálisis y complicaciones en el intraoperatorio tempranas y tardías.

RESULTADOS: Todas las fístulas pudieron ser finalizadas con éxito, sin complicaciones en el intraoperatorio. Se utilizaron catorce fístulas, todas fueron punzadas a los 45 días del pos operatorio, y en la evolución cuatro pacientes sufrieron trombosis del acceso.

CONCLUSIÓN: Las confección de fístulas arteriovenosas safeno-femoral se muestra como buena alternativa para pacientes con agotamiento de accesos en miembros superiores, permitiendo tratamiento de hemodiálisis eficaz, con una aceptable tasa de permeabilidad a mediano y largo plazo.

INTRODUCTION: Surgical technique description for saphenofemoral arteriovenous fistula (AVF) creation as an haemodialysis access for renal replacement therapy for patients with upper limb vascular access exhaustion is provided, evaluating it´s technical aspects, efficacy and complications.

METHODS: 14 Arteriovenous saphenofemoral superficial arteriovenous fistulas were created in 13 patients between october 2015 and January 2017. Procedures were performed over patients without an upper limb vascular access option. Surgical techinique consisted of superficial femoral vein superficialization, conforming a transposed ring on the limb with a latero-terminal anastomosis above Hunter´s channel, always keeping an intact safeno-femoral junction.

The arteriovenous saphein- superficial femoral fistulas were evaluated regarding its suitable flow, dialysis adequacy and surgical intraoperative, early and late complications.

RESULTS: Every fistula creation was succesfully acomplished without intraoperative complications. All of them were canulated 45 days after their creation. Four patients experienced fistula thrombosis at follow up.

CONCLUSION: Arteriovenous saphenofemoral fistula creation shoes like a good alternative option for patients with upper limb access exhaustion, providing an efficacious haemodialysis treatment, with an aceptable patency ratio at medium and long term.

Artículo

INTRODUCCIÓN
El acceso vascular de elección para hemodiálisis es la confección de una fistula arteriovenosa nativa (FAV) en el miembro superior 1, que involucra la arteria radial y la vena cefálica en la región de la muñeca, según lo descripto por Brescia y Cimino en 1966 2. La ventaja de su utilización se debe a que presenta el mayor promedio de permeabilidad y funcionamiento de los accesos de hemodiálisis, con baja tasa de complicaciones 3

La mayor sobrevida de los pacientes, así como los largos tiempos en lista de espera para trasplante y el agotamiento peritoneal hacen necesario el uso prolongado de estos accesos pudiendo llevar a complicaciones, como infección, pseudoaneurisma de punción, pseudoaneurisma anastomótico, estenosis, isquemia distal e incluso a su pérdida(4). Ante el agotamiento de todas las posibilidades de accesos en miembros superiores, ya sea por la imposibilidad de anastomosis arteriovenosas primarias, realización de FAV protésicas o la colocación de catéter permanente en accesos venosos centrales del sistema yugulo-subclavio-cavo por oclusiones trombóticas de la cava superior; una propuesta es la confección de FAV en miembros inferiores.

Para ello, se utilizan comúnmente tres técnicas básicas: las superficialización safeno-femoral con anastomosis a la arteria femoral superficial proximal o distal, las FAV protésicas safeno-femoral o las FAV protésicas femoro-femorales siendo las desventajas de estas alternativas la utilización de material protésico, la necesidad de dos anastomosis vasculares y la proximidad de la región inguinal, donde el riesgo de infección es mayor 5,6,7,8

Los objetivos de este trabajo son describir una técnica de confección de FAV nativa en miembros inferiores como acceso vascular alternativo para hemodiálisis, evaluando los aspectos técnicos de su confección y su performance durante las sesiones de diálisis en cuanto a la permeabilidad y complicaciones.

METODOLOGÍA

Se realizaron 14 fístulas arteriovenosas safeno-femoral superficial (FAVSFS) en 13 pacientes en el Sservicio de Cirugía Vascular del Hospital Vicente López y Planes (General Rodríguez, Buenos Aires Argentina) provenientes de 3 clínicas ambulatorias de hemodiálisis (Centro de Nefrología Fresenius Medical Care Moreno, Centro de Nefrología Fresenius Medical Care Pilar y Centro de Nefrología CETEC siendo el El período del estudio de octubre de 2015 a enero de 2017.

Todos los pacientes habían agotado toda posibilidad de acceso vascular en miembros superiores, no eran buenos candidatos para diálisis peritoneal y cumplían los requisitos prestablecidos en el protocolo:

1. Presentar una vena safena magna con diámetro ≥ a 5 mm y una arteria femoral superficial con diámetro ≥ a 6 mm medidos por ecodoppler color
2. Presentar pulsos distales palpables, 3) Ausencia de signos y síntomas de insuficiencia venosa crónica.

La muestra estuvo constituida por 13 pacientes, 5 de sexo femenino (38%); 8 de sexo masculino (62%). La edad oscilo en 23 y 63 años, con una edad media de 49 años. De los 13 pacientes, 8 (62%) tenían hipertensión arterial y diabetes. El número de accesos vasculares previos para hemodiálisis en miembros superiores vario de 4 (dos pacientes) a 6 (dos pacientes) con una mediana de 5.

Se estudió la Intensidad del flujo mediante la intensidad del frémito al término de la cirugía, las complicaciones intraoperatorias (durante la cirugía), complicaciones postoperatorias (semanalmente hasta el día 30 del postoperatorio) y la eficacia de la fístula y complicaciones inherentes a su utilización (después del 30 día postoperatorio en adelante.

Método de análisis

A través de la curva de permeabilidad acumulativa.

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Resultados

Técnica quirúrgica

Paciente en decúbito dorsal, embrocado y colocación de campos estériles según técnica.

Incisión vertical de aproximadamente 5 cm, cruzando a mitad de camino entre la sínfisis púbica y la espina iliaca anterosuperior, 2 o 3 cm por debajo del ligamento inguinal, a nivel de la proyección de la arteria femoral superficial.

Diéresis por planos, disección de arterias femoral superficial, reparo de las mismas con vassel loops.

Disección de cayado de Vena safena interna, ligadura de tributarias, incisiones escalonadas en el espesor de tejido celular subcutáneo siguiendo el trayecto de la vena safena magna por la cara interna del muslo. Figura 1

Ligadura distal de vena safena interna, cateterización con abbocath N 16, heparinización con solución fisiológica heparinizada (1000 UI de heparina en 100cm2 de SF). Tunelización escalonada de vena safena magna en cara antero externa de muslo. Figura 2

Verificación de permeabilidad de vena safena interna, clampeo arterial proximal y distal de arteria femoral superficial, arteriotomía, anastomosis termino-lateral con polipropileno azul 6-0, desclampeo arterial y verificación de frémito. Cierre de tejido celular subcutáneo y piel con poliglactina 910 y nylon 3/0 respectivamente. Figura 3

Controles y seguimiento postoperatorio

Los pacientes recibieron alta hospitalaria después de verificar las condiciones clínicas y el resultado quirúrgico.

El seguimiento postoperatorio se realizó ambulatoriamente en la unidad de hemodiálisis cada 7 días. Después de 45 días, la fístula fue liberada para punciones, después de la evaluación de su permeabilidad.

Resultado inmediato

Todos los pacientes cumplían las especificaciones del protocolo, siendo posible la realización de la técnica en todos los casos.

El miembro inferior derecho fue utilizado en 9 cirugías (65%) y el izquierdo, en 5 (35%).

El flujo a través de la fístula, evaluado por la intensidad del frémito, tanto en la región proximal como en la distal a la anastomosis, fue considerado adecuado en todos los pacientes.

No hubo ningún tipo de complicación en el intraoperatorio. Al término de la cirugía, todos los pacientes presentaron perfusión y pulsos distales del miembro utilizado en las mismas condiciones previas.

El 100% de los pacientes fueron dados de alta luego de control evolutivo a las 24 hs postoperatorio.

Resultado precoz

En el séptimo día de postoperatorio, todos los pacientes presentaban la cicatriz quirúrgica sin signos de infección y con sus fístulas funcionantes, sin complicaciones clínicas, arteriales y / o venosas en el miembro utilizado.

En el 45º día de postoperatorio, todas las fístulas se presentaban funcionantes y aptas a las punciones. Las 14 fístulas utilizadas se mostraron eficaces. No presentaron dificultad de punción, permitieron un buen flujo de hemodiálisis (300 ml / min).

Resultado tardío

Una paciente fue introducida a diálisis peritoneal, posterior a la trombosis del acceso vascular en su pierna izquierda a los 4 meses de su confección. Una segunda paciente fue sometida en dos oportunidades a la confección de FAV safeno-femoral, inicialmente en su pierna izquierda la cual se mantuvo permeable durante 4 meses y luego se trombosó y se confecciono una segunda FAV safeno-femoral en el miembro contralateral que aún persiste permeable luego de 5 meses y se agregó al listado de pacientes para trasplante renal de urgencia. No se registraron casos de infección, síndrome de robo, hiperflujo, aneurismas o pseudoaneurismas.

En el seguimiento de hasta 16 meses, de las 13 fístulas que se utilizaron, en los 13 pacientes que mantenían un programa de hemodiálisis, se observó únicamente como complicación trombosis de las mismas en cuatro fístulas (33,3%), siendo dos en pacientes del sexo femenino, en el tercer y cuarto mes de sus confección (en una de estas se confecciono el mismo acceso venoso en el miembro contralateral) y dos en pacientes del sexo masculino, en el séptimo y octavo mes de sus confección, respectivamente.

Hasta el momento, nueve fístulas siguen siendo utilizadas, tres en pacientes del sexo femenino y seis del sexo masculino. Todas se muestran eficaces y posibilitan diálisis adecuada.

Basándose en la Tabla 1, se realizó un análisis de la permeabilidad acumulativa (life-table), con un resultado de 64% de permeabilidad probable al término de ese período, con una desviación estándar mayor a 5 a los 10 meses.

Conclusiones

Consideramos que en aquellos pacientes en los que se han agotado las opciones de accesos vasculares en miembros superiores y que no son candidatos a realizar diálisis peritoneal, se debe considerar como estrategia terapéutica la implementación de la FAV safeno-femoral nativa en los miembros inferiores siempre y cuando las condiciones anatómicas ya descriptas en el trabajo estén dadas y así dar lugar al mantenimiento de un acceso vascular de hemodiálisis para la terapia sustitutiva renal indispensable para la vida de los pacientes.

Ver Referencias

Nefropatía por IgA en un adulto joven con síndrome nefrótico: reporte de un caso

IgA nephropathy in a young adult with nephrotic syndrome: Case report

Autores/Authorship:
- Dr. Vasco Batista (Batista V.)
- Internal Medicine Department, Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa, Penafiel, Portugal
- Urb. Quinta de Carregoso, 234, 4580-294, Paredes
- 00351915575322
- vasco.abbatista@gmail.com

- Dra. Teresa Moreira (Moreira T.)
- Internal Medicine Department, Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa, Penafiel, Portugal

- Dr. Ricardo Meireles (Meireles R.)
- Internal Medicine Department, Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa, Penafiel, Portugal

- Dr. Carlos Botelho (Botelho C.)
- Nephrology Department, Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa, Penafiel, Portugal

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Resumen

La nefropatía por IgA tiene una amplia gama de presentaciones clínicas, de las cuales el síndrome nefrótico es posiblemente el más infrequente. Individuos con nefropatía por IgA ocasionalmente desarrollan síndrome nefrótico, que es indistinguible de la enfermedad de cambios mínimos (ECM). En la mayoría de los casos, la incidencia de la nefrosis y la asociación de nefropatía por IgA con ECM fue mejor descrita con pacientes que respondían a la corticoterapia y sin progresión para enfermedad renal crónica. Relatamos un caso similar en un hombre joven que presenta síndrome nefrótico.

Palabras Clave: nefropatía por IgA, enfermedad de cambios mínimos, síndrome nefrótico.

ABSTRACT

IgA nephropathy (IgAN) has a wide range clinical presentations, of which nephrotic syndrome is possibly the rarest. Patients with IgAN occasionally develop nephrotic syndrome, which is indistinguishable from minimal change disease.
There is a sudden onset of nephrosis, and the association of IgA nephropathy with minimal change disease was better described with patients having complete response to steroid therapy and no progression to CKD. We report a similar case in a young male presenting with nephrotic syndrome.

Keywords: IgA nephropathy, minimal change disease, nephrotic syndrome.

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Introduction:

IgA nephropathy (IgAN) is a mesangial proliferative glomerulonephritis characterized by diffuse mesangial deposition of IgA. Is the most common cause of primary glomerulonephritis (GN) worldwide and a major cause of CKD and an important cause of end-stage renal disease (ESRD). It is likely tha IgAN is not a single entity but rather a common response to various injurious mechanism.1

The wide range of clinical presentation of IgA varies in frequency with age. No clinical pattern is pathognomonic of IgA 1

Clinical presentation is varied but asymptomatic hematuria with progressive kidney disease is the most frequent manifestation. It is rare for proteinuria to occur without microscopic hematuria 1

Whereas nephrotic-range proteinuria may occur, in particular in the presence of uncontrolled hypertension, full blown nephrotic syndrome is uncommon, occurring in only 5% of all patients with IgAN. Nephrotic syndrome may occur early in the course of the disease, with minimal glomeular change or with active mesangial proliferation GN.

Alternatively, it may occur as a late manifestation of advanced chronic glomerular scarring 1

Although proteinuria is as anindependent predictor of unfavorable renal outcome, patients with nephrotic syndrome in IgA seem to have a different outcome 2 Recent evidence have shown tha tmild IgAN with diffuse foot process effacement on electron microscopy (EM) corresponds to IgAN with superimposed minimal change disease (MCD) and that these patients have remarkably good prognosis with steroid 3,4,5 therapy. We hereby report a case of IgAN presenting with nephrotic syndrome.

Case Report

A 30- year-old, non-smoking Caucasian man, with no previous serious illnesses was referred to our clinic in May 2017 with a recent (one month) lower limb oedema.

Upon admission, clinical examination showed pronounced lower limb oedema and blood pressure of 150/80 mmHg. No history of fever or haematuria was disclosed; and no respiratory, gastrointestinal or dermatologic symptons were present.

Laboratory blood tests revealed normal haemoglobin levels; the leukogram and platelets were normal. The erythrocyte sedimentation rate was increased (ERS 35 m/1sthr). Renal and liver function levels, electrolytes and thyroid function levels were normal. The laboratory studies revealed hypoproteinaemia (3,9g/dl), hypoalbuminaemia (2,7g/dl); total cholesterol 267 mg/dl and LDL 179 mg/dl.

Urine analysis showed proteinuria and microscopic haematuria. Urine microscopy showed 15 erythrocytes per high-power filed. 24 hour urine protein excretion was 7,49 gr.

Blood and urine cultures were negative. Blood tests were also negative for autoimmunity diseases, monoclonal gammopathies, HCV, HBV, HIV or other opportunistic infections.

The renal ultrasound showed normal size kidneys.

In order to clarify the aetiology of the nephrotic syndrome, the patient underwent a percutaneous needle kidney biopsy.

Histological examination at light microscopy showed sclerosis in 1 of the 15 glomeruly and modest mesangial proliferation Figure 1. Tubular epithelium had protein reabsorption droplets. Intesrtitium and vessels were normal.

Immunofluorescence showed granular mesangial IgA deposits (+++)- Figure 2.

Electron microscopy showed mesangial deposits and diffuse foot process effacement- Figure 3.

A IgaN was diagnosed with superimposed minimal change disease.

At the time of diagnosis treatment with prednisolone – 60 mg per day – was started, and a significant clinical improvement followed.

The patient evolved with regression of proteinuria – 0,5 gr/ 24 hours , disappearance of haematuria, and maintains a normal renal function at the 6 months follow up, under therapy with low dose of prednisolone and angiotensin II receptor antagonist.

Discussion

IgAN is the most common cause of idiopathic glomerulonephritis in the world 6 Although this disorder was initially thought to have a benign course, it is now recognized that slow progression to end-stage renal disease (ESRD) occurs in up to 50 percent of affected patients 6

The pathogenesis of IgAN is uncertain and its aetiology is unknown. Abnormal immune regulation results in formation of IgA containing immune complexes characterized by their high affinity for the mesangium.

The immuno-histological aspects of IgAN are characterized by mesangial proliferation and mesangial deposits of IgA.

The clinical presentation of IgAN is with frank haematuria, often recurrent, following an upper respiratory infection. However, the majority of patients are diagnosed following an evaluation for asymptomatic microscopic haematuria and/or mild proteinuria 7

The diagnoses requires a kidney biopsy, wich provides prognostic information. IgAN presentation with nephrotic syndrome is rare and usually associated to endocapillary proliferation, segmental sclerosis, and crescent formation.

On the other hand patients with nephrotic syndrome associated with mild IgAN seem to have a better prognosis 3

These patients have a dual glomerulopathy with superimposed MCD.

Only electron microscopy can effectively document diffuse foot process effacement and make the diagnoses of superimposed MCD in these cases.

It seems to be a growing evidence that proteinuria in itself is not an independent worse prognostic factor 5

A recent cohort established a clear clinical-pathological difference between IgAN-MCD and IgAN without MCD 4

Almost all patients with IgAN-MCD in this cohort (n=247) had a complete response to steroids and none progressed to ESRD 4

Our case highlights the importance of renal biopsy in IgAN presenting with nephrotic syndrome. We recommend performing EM on all this cases, as the patients have improved prognosis with steroid therapy and extremely unlikely progress to ESRD.

Acknowledgements

1- The authors gratefully acknowledge Dr Ramon Vizcaino (Pathology Department, Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal)

References