Edición Diciembre 2019

PREVALENCE AND MANAGEMENT OF GLOMERULONEPHRITIS AND VASCULITIS CAUSED BY ANTI-NEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODIES: A CROSS-SECTIONAL STUDY IN A SECONDARY HOSPITAL

Autores:
Da Cruz, M. 1
Zarcos Palma, N. 1
Couto, C. 1
Vasconcelos, G. 1
Santos, L. 1
Cruz, M. 1
Meireles, R. 1
Botelho, C. 2

1 Internal Medicine Department Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, E.P.E.
2 Nephrology Department, Centro Hospitalar Tâmega e Sousa, E.P.E.

Correspondencia a:
Mariana Cruz
Correo electrónico: maryanacbc@gmail.com
Teléfono: +351 912219711
FAX: +351 255 714 014
Serviço de Medicina Interna do Centro Hospitalar do Tâmega e Sousa
Avenida do Hospital Padre Américo 210, 4564-007 Guilhufe, Penafiel, Portugal.

Resúmen

Introducción

Los procesos vasculíticos afectan el riñón, con frecuencia particularmente aquellos que afectan a los vasos pequeños, se han descrito muchas entidades, que se caracterizan por la ausencia/escasez de depósitos inmunes a la microscopía de inmunofluorescencia y se asocian con anticuerpos citoplasmáticos de neutrófilos(ANCA).

Objetivos

Caracterizar retrospectivamente la vasculitis pauci-inmune en pacientes con vasculitis pauci-inmune ingresados y ambulatorios.

Métodos

Estudio retrospectivo, transversal. Analizamos a todos los pacientes diagnosticados con glomerulonefritis (GN) y vasculitis causada por anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) en el momento del estudio.

Resultados

se estudiaron 12 pacientes. La edad media fue de 54 años y el 68% eran mujeres. La presentación clínica más frecuente fue afectación renal y pulmonar. La creatinina sérica media fue de 4,3±2,5 mg/dL. Siete tenían proteinuria <1g, 3 entre 1-3.5g y 2 pacientes>3.5g/dia. Serologías: ANCA-P-MPO (n=8); ANCA-C-PR3 (n=2); Anti-MBG y ANCA-P-MPO (n=1), y todos negativos (n=1). Las biopsias renales mostraron crecientes glomerulares bajo microscopía óptica. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides y ciclofosfamida. 2 pacientes necesitaban hemodiálisis y 2 incluso plasmaféresis. Durante el período de seguimiento, todos alcanzaron la remisión. 1 progresó a enfermedad renal crónica terminal y nadie murió. Hubo 2 complicaciones infecciosas durante el seguimiento que condujeron a la hospitalización.

Conclusión

El sexo femenino y la afectación pulmonar-renal son más prevalentes en la presentación clínica inicial. Solo 2 pacientes requirieron hemodiálisis y plasmaféresis en la fase aguda. Hasta la fecha, no ha habido mortalidad, no se han detectado complicaciones relacionadas con la enfermedad y ha habido una baja proporción de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

Palabras Clave: glomerulonefritis, vasculitis asociada a anticuerpos anti-neutrófilos, vasculitis pauciinmune.

ABSTRACT

Introduction

Vasculitic processes frequently affect the kidney, particularly those affecting small vessels, many entities have been described, which are characterized by the absence/scarcity of immune deposits to immunofluorescence microscopy and are frequently associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA).

Objectives

To retrospectively characterize pauci-immune vasculitis in in-patients and out-patients with pauci-immune vasculitis.

Methods

Retrospective, cross-sectional study. We analysed all patients diagnosed with Glomerulonephritis (GN) and vasculitis caused by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) within the time of the study.

Results

12 patients were studied. Mean age was 54 years old and 68% were female. The most frequent clinical presentation was renal and pulmonary involvement. Mean serum creatinine was 4.3±2.5 mg/dL. Seven had proteinuria <1g, 3 between 1-3.5 g and 2 patients >3.5g/dia. Serologies were: ANCA-P-MPO (n=8); ANCA-C-PR3 (n=2); Anti-MBG and ANCA-P-MPO (n=1), and all negative (n=1). Renal biopsies showed glomerular crescents under light microscopy. All patients were treated with corticosteroids and cyclophosphamide. 2 patients needed hemodialysis and 2 still had plasmapheresis. During the follow-up period all reached remission. 1 progressed to terminal chronic kidney disease and no one died. There were 2 infectious complications during the follow up that led to hospitalization.

Conclusion

Female and pulmonary-renal involvement are more prevalent at the initial clinical presentation. Only 2 patients required hemodialysis and plasmapheresis in the acute phase. To date, there has been no mortality, no disease-related complications have been detected, and there has been a low ratio of treatment-related complications.

Keywords: Glomerulonephritis, anti-neutrophil antibody-associated vasculitis, pauci-immune vasculitis

Introduction

Glomerulonephritis (GN) and vasculitis caused by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) is the most common form of new-onset GN in adults older than 50 years old, although it can occur at any age, with equal distribution between genders 1. There are racial / ethnic and geographic factors influencing the prevalence, serotype and phenotype. In the European population, the incidence is reported to be 1-2 cases/ 100 000, with an increasing trend up to 2000 2.

The 2012 Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (CHCC) defines ANCA-associated vasculitis as necrotizing vasculitis, with few or no immune deposits, predominantly affecting small vessels (capillaries, venules, arterioles, and small arteries) 3. Pauci-immune necrotizing GN, which is characterized by the paucity of staining for immunoglobulins by immunofluorescence, and crescentic GN, with 50% or more glomeruli being involved with crescents, is the typical pattern of glomerular injury in all forms of systemic ANCA-associated vasculitis. It may occur as a renal-limited disease or as a component of systemic necrotizing small-vessel vasculitis 4.

ANCA GN and vasculitis are defined by distinct pathologic lesions and an associated autoimmune response that produces ANCAs. ANCA vasculitis is associated with ANCA specific for myeloperoxidase (MPO-ANCA) or proteinase 3 (PR3-ANCA). Based on clinical and pathological features, the ANCA GN and vasculitis are divided in: microscopic polyangiitis (MPA), granulomatosis with polyangiitis (GPA), formerly Wegener, and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA), formerly Churg–Strauss, as well as renal-limited vasculitis (RLV) with pauci-immune necrotizing GN alone with no evidence for systemic vasculitis 3. The serotype should be specified in the diagnosis, along with the clinicopathological classification since the combination of both is useful for predicting prognosis and response to treatment 5. Prompt diagnosis and initiation of appropriate immunosuppressive therapy is essential for optimum patient and renal outcomes.

Clinical presentation of patients with GPA and MPA is unspecific. The presentation can be slowly over months or even years. These entities commonly present with constitutional symptoms may last for weeks to months without specific organ involvement 6.

Ear, nose, and throat (ENT) manifestations are more frequent in GPA (90% of estimated frequency) but can also occur in MPA (35% of estimated frequency) 7. Bone and cartilage destruction resulting in a saddle nose deformity, masses of the upper airway and cranial nerve entrapment is more typical of GPA 8. Both diseases may have airway or pulmonary parenchyma involvement associated to tracheal or subglottic stenosis, pulmonary consolidation, and/or pleural effusion. Pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension can also be present 9. Variable signs can be found in chest radiograph, most commonly include nodules, patchy or diffuse opacities and fleeting pulmonary infiltrates, and hilar adenopathy 10.

Renal involvement is common in GPA and MPA: glomerulonephritis presents with asymptomatic hematuria. A rise in serum creatinine may occur, and a variable degree of proteinuria, that is usually subnephrotic, can also be present 7.

Skin lesions may occur in 50% of the patients, the most common being purpura involving the lower extremities 11. Ophthalmic and orbital manifestations include eye pain, foreign body sensation, visual disturbance, diplopia, and proptosis 12.

In patients with clinical features of GPA/MPA and a positive ANCA test, suggesting vasculitis, histologic examination of an affected organ should be performed as soon as possible, to establish a diagnosis 13. Since a variety of diseases can present with similar clinical features or with positive ANCA serologies distinction of GPA/MPA from other systemic rheumatic diseases is frequently a clinical problem 14.

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA), formerly Churg-Strauss, stands for a rather different syndrome. It is a multisystem disease manifested by allergic rhinitis, asthma, granulomatous inflammation in the lung and peripheral blood eosinophilia (>10%) 15. The precise etiology is yet unknown, ANCA are detected from 40% to 60% of patients 16. Other abnormalities in immunologic function, such as: heightened Th1 and Th2 lymphocyte function, increased eosinophil recruitment and decreased eosinophil apoptosis are present in this disease 17. Genetic factors may also play a role 19. Renal involvement is less common and less severe in this category, neuropathy and cardiac disease: coronary arteritis and myocarditis are more frequent, and main causes of morbimortality, accounting for 50 % of deaths 20.

Immunosuppressive therapy aims to induce remission, defined as stabilization or improvement of kidney function and all other organ specific vasculitic manifestations. Inadequate or no response to therapy is considered treatment resistance. Patients achieving remission, either complete (without immunosuppressive therapy) or on therapy, may or may not experience one or more relapses afterwards 21. Conventional treatment of ANCA associated vasculitis with major organ involvement has been high dose cyclophosphamide or rituximab and glucocorticoids, which has induced remission in 90% of patients at 6 months, although, relapses and side effects are common 22. Selected patients with severe disease may benefit from the addition of plasma exchange.

Maintenance of remission with immunosuppressive and glucocorticoids tapered to the lowest possible dose is set for a variable period to prevent relapse. Prompt diagnosis is important to permit initiation of therapy that may be lifesaving and organ sparing 8.

Materials and Methods

We conducted a retrospective, cross-sectional study of all patients diagnosed with Glomerulonephritis (GN) and vasculitis caused by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) according to the International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD.10.CM, codes M30.1, N08.5). We analysed all patients with identified ANCA GN and vasculitis, admitted to the Tâmega e Sousa Hospital Center - Hospital de Penafiel between 05.2014 and 12.2015.

A self-developed form was used for collecting information about the patients from the individual medical record. To ensure anonymity, alphanumeric codes were used to identify the patients.

The patient recruitment was performed in collaboration between Nephrology and Internal Medicine. We included only patients with documented pauci-immune vasculitis. In each patient, a biopsy had been performed to confirm the diagnosis. Data were abstracted from the hospital charts. Variables included were age, gender, ethnicity and clinical presentation.

Diagnostic tests were included in study protocol, on admission and on follow-up. Acute renal insufficiency was defined as an increase of at least 30% of baseline serum creatinine in <3 months. The glomerular filtration rate (GFR) was calculated using the Cockcroft–Gault formula, considering the highest initial creatinine at diagnosis and the latest available creatinine value during follow-up. Nephrotic syndrome was defined as proteinuria >3.5 g/day and a serum albumin < 30 g/L. Arterial hypertension was defined as a blood pressure > 140/90mmHg or if antihypertensive medication was needed. MPA, GPA, EGPA and RLV were diagnosed according to the Chapel-Hill consensus conference criteria. For classification purposes, chest and/or sinus X-ray results were evaluated from all patients. Additionally, the results of any biopsy of extra-renal organs were considered.

Immunological data was performed at initial clinical presentation and was obtained regularly during follow-up. Tests for anti-MPO and anti-PR3 antibodies were performed in all available blood samples by enzyme-linked immunosorbent assay. All patients had periodic follow-up and their outcome was investigated.

The data collected constitute a sample of non-probabilistic convenience.

Statistical analysis

Continuous variables are expressed as the mean (standard deviation) or median (interquartile range) if the distribution is skewed; categorical data is expressed as counts and proportions. Data was stored and analysed using SPSS version 23.0.

Results

Twelve patients were evaluated (8 were female (67%) and 4 were male (33%)) F / M-2 ratio, with mean age of 54.2 ± 13 years at presentation table 1.

Renal involvement

The majority of patients presented with acute renal insufficiency (7 out of 12 patients). Five of them showed acute renal failure with a creatinine >3,5 mg/dL; two required short-term hemodialysis at diagnosis. Median serum creatinine at presentation was 4,3 +/- 2,5 mg/dL. Microhematuria was present in all cases. The median level of proteinuria was 2,8 g/day. Nephrotic syndrome was present in 2 cases. All patients were hypertensive.

Extra-renal involvement

All patients showed constitutional symptoms of vasculitis including fatigue, night sweats, weight loss and fever. Clinical signs of vasculitic skin involvement was observed in 1 case, proven by skin biopsy. Pulmonary infiltrates revealed by X-ray were seen in 8 cases. Two patients required plasmapheresis due to pulmonary hemorrhage. Ischemic bowel disease was present in 1 patient.

Diagnostic classification

MPA was diagnosed in 5 out of 12 patients. 3 patients were classified as GPA. 2 patients were diagnosis with EGPA and two patients as RLV.

Immunology

ELISA tests for anti-MPO and anti-PR3 were negative in one patient. ANCA-MPO were positive in 8 patients, ANCA-PR3 were positive in 2 patients. One patient had positivity for ANCA-MPO and Anti-Glomerular basal membrane (GBM).

Renal histology

Ten patients underwent renal biopsy, 8 of which had glomerular crescents under light microscopy.

Treatment

All patients received a primary immunosuppressive protocol with intravenous and oral steroids, and cyclophosphamide pulse therapy. Two patients had plasma exchange. During the acute phase 2 patients started hemodialysis, having partially recovered renal function. After a period of 6 months, cyclophosphamide was substituted by azathioprine in all patients.

Outcome

All of the studied patients survived during the follow-up.
Only one patient progressed to end-stage renal failure. During the follow-up period (16 ± 13 months), none of the patients manifested reactivation of the disease.
There were 2 infectious complications during follow-up period that led to hospitalization both pneumonias.

Discussion

The vasculitis are life‐threatening conditions whose destructive nature has long been acknowledged 23. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody was first reported in 1982 in patients with segmental necrotizing glomerulonephritis on biopsy and absent or scant, irregular deposits by direct immunofluorescence 24. The etiology of most cases of ANCA-positive pauci-immune glomerulonephritis remains unknown 25.

Pauci-immune crescentic glomerulonephritis is the most common cause of aggressive glomerulonephritis [6] and it is more frequent in older patients as seen in large series 26. Our results are in line with the literature with a median age of 54.2 ± 13 years, all Caucasian individuals. Equal distribution between genders 27 is seen in most series in Western countries, some show a male female ratio of 0.95:1 in ANCA negative GN 26, our ratio male female ratio is 1:2, this fact is probably due to the dimension of the studied sample.

In Southern Europe MPA is more common than GPA and the latter more frequent that EGPA and RLV 28. This distribution was the one observed in our cases.

Pauci-immune glomerulonephritis may present with different clinical scenarios. In our series clinical or pathological evidence of renal disease was present in 100% of the analysed sample, in literature it was observed 28 in approximately 90% of patients with MPA, 80% of patients with GPA and 45% of patients with EGPA 16, 10, 26. In this series none of the patients was diagnosed with EGPA, due to the superior prevalence of renal disease.

MPA, GPA and EGPA share certain clinical features, but each also has distinctive characteristics 29, 1, 14.

In this case series 8 out of 12 had, as extra-renal involvement, pulmonary disease, common manifestations of GPA or MPA. Patients presented with dyspnea, hemoptysis and/or pleuritic pain. Pulmonary hypertension and fibrosis can be found in such patients, although none of them was seen in this series. Chest radiography had variable findings, such as: hilar adenopathy, diffuse opacities and fleeting pulmonary infiltrates. Skin and Gastro-intestinal disease was rare.

ANCA, were first reported by Davies et al. 24, are antibodies specific for proteins in the cytoplasmic granules of neutrophils and the lysosomes of monocytes. Two major specificities for ANCA are distinguished on the basis of cytoplasmic (cANCA) or perinuclear (pANCA) ANCA staining by indirect immunofluorescence microscopy and by enzyme immunoassay demonstrating anti-myeloperoxidase (MPO-ANCA) and anti-proteinase 3 (PR3-ANCA). Approximately 90% of cytoplasmic ANCA are PR3-ANCA, and approximately 90% of perinuclear ANCA are MPO-ANCA.

Patients with GPA usually have cANCA (PR3-ANCA), patients with MPA have slightly more pANCA (MPO-ANCA), and patients with EGPA and renal-limited AAV have predominantly pANCA (MPO-ANCA) 14.

More importantly, ANCA specificity was shown to be strongly associated with organ involvement and distinct clinical pictures of pauci-immune vasculitis. Specifically, patients with kidney-limited disease or any form of vasculitis without radiological or histological proof of granulomatous inflammation were more likely to have MPO-ANCA, and those with evidence for necrotizing granulomatous inflammation were more likely to have PR3-ANCA 1. This trend was present in our series as can be seen in table 1.

The hallmark histological lesions of acute pauci-immune glomerulonephritis are crescents and fibrinoid necrosis occurring with the same frequency, irrespective of the presence or absence of associated vasculitis 30, the severity of acute lesions ranges from focal segmental fibrinoid necrosis affecting <10% of glomeruli to severe diffuse necrotizing and crescentic glomerulonephritis, which may injure all glomeruli. The extent of crescent formation does not differ between patients with PR3-ANCA or MPO-ANCA, breaks in Bowman’s capsule are common 31.

The treatment scheme adopted in this series was the gold standard treatment: combination of corticosteroids with the cytotoxic agent cyclophosphamide (intravenous pulses of methylprednisolone (7 mg/kg body weight for 3 consecutive days), followed by oral prednisone (1 mg/kg body weight for the first 4 weeks), reduced in a gradual and personalized manner, and Cyclophosphamide was given orally at an initial dose of 2 mg/kg/day, always adjusted on the basis of the patient’s leukocyte count and the current glomerular filtration rate. Duration of therapy with cyclophosphamide is usually 6–12 months, depending on the patient’s initial response) 35, 51. Both oral and intravenous administrations of cyclophosphamide have been proven equally potent inductors of remission. In this series the patient used the oral form of the cytotoxic agent to induction therapy.

The authors describe two diffuse alveolar hemorrhages, presenting with hemoptysis and pulmonary opacities along with glomerulonephritis, these patients initiated promptly plasmapheresis therapy coupled with aggressive immunosuppression. Such therapy was in these cases, lifesaving, although renal function recovery is less certain 32. One of them evolved to terminal chronic kidney disease with need of chronic hemodialysis. Although all of the patients presented acute kidney injury, only two required short-term hemodialysis at diagnosis

The majority of patients usually attain remission 6, in this sample 100% achieved it.

The use of cytotoxic drugs and corticosteroids has resulted in patient outcome improvement, with modest treatment toxicity and few treatment-related deaths 34, with tight follow-up, patient empowerment leading to a timely diagnosis, only 2 patients and infectious complications with need to hospitalization, both pneumonias.

It is important to note the limitations of our series, the retrospective follow-up is the major flaw of our study: depending on data extracted from medical records, we could not assess the prognostic value of several other factors at diagnosis (thrombocyte count, IgG level, ANCA titer) and during the follow-up (relapse rate, use of ACE inhibitors, occurrence of leukopenia and sepsis, type and duration of maintenance therapy).

A second limitation with the study is the monocentric nature of the cohort, which raises some questions about how tenable any generalization would be. However, as with any rare disorder, sufficient patient numbers for optimal studies are lacking.

Conclusion

Prompt diagnosis requires an appropriate index of suspicion, familiarity with the broad range of presenting symptoms and signs, and the knowledge required to accurately distinguish ANCA vasculitis and GN from vasculitis. Optimum treatment requires an understanding of the implications on treatment regimens of different serotypes, different clinicopathologic phenotypes, and different degrees of activity, chronicity, and severity [29]. We believe this report can be helpful in remembering the updated classification system and emphasizing that early diagnosis and timely immunosuppressive therapy are fundamental.

INJURIA RENAL AGUDA SECUNDARIA A METOTREXATO A ALTAS DOSIS: REPORTE DE UN CASO.

Autores:
Lampo, Mauro Guillermo
Forrester, Mariano
Servicio de Nefrología. Hospital Británico de Buenos Aires.

Resumen

La injuria renal posterior a la administración de metotrexato en altas dosis es una entidad conocida. Si bien existen medidas que pueden implementarse para prevenir su aparición, puede desarrollarse hasta en el 12% de los casos. Es de vital importancia su detección precoz y la instauración de un tratamiento temprano para evitar efectos adversos sistémicos.

Se presenta el caso de un masculino de 20 años con antecedente de leucemia linfoblástica tipo B que desarrolla injuria renal aguda tras la administración de metotrexato a altas dosis y su tratamiento con hemodiafiltración seriada.

Palabras Clave: metotrexato, injuria renal aguda, hemodiafiltración, glucarpidasa.

Abstract

Renal injury after administration of methotrexate at high doses is a known entity. Although there are measures that can be implemented to prevent its occurrence, it can be developed in up to 12% of cases. Its early detection and the establishment of an early treatment to avoid systemic adverse effects is vital.

We present the case of a 20-year-old male with a history of
type B lymphoblastic leukemia that develops acute kidney injury after the administration of methotrexate at high doses and posterior treatment with serial hemodiafiltration.

Keywords: methotrexate, acute kidney injury, hemodiafiltration, glucarpidase.

INTRODUCCIÓN

El metotrexato es un anti metabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico. Una vez dentro de la célula, es convertido a poliglutamato de metrotrexato y se une a la dihidrofolatoreductasa (con una afinidad 1000 veces mayor que el folato) e inhibe competitivamente la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esto lleva a una incapacidad de las células para dividirse y sintetizar diversas proteínas. Es eliminado mayormente por vía renal, y en menor parte a través de metabolismo hepático. Fue utilizado por primera vez en 1948 en el tratamiento de la leucemia linfocítica de la infancia, y desde entonces se encuentra ampliamente difundido su uso en el tratamiento de enfermedades malignas como la leucemia linfoblástica aguda, neoplasias trofoblásticas, cáncer de mama, cabeza y cuello, micosis fungoides, cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin y osteosarcoma. Es también utilizado en el tratamiento de algunas formas de psoriasis y en artritis reumatoide refractaria. Se puede administrar en forma oral, intramuscular, endovenosa e intratecal.

Dependiendo de su uso, las dosis utilizadas se encuentran en el rango de entre 20 mg/m² hasta 33000 mg/m². Se define como dosis alta de metotrexato a dosis de 500mg/m² o superiores. El metotrexato a dosis tan elevadas se puede asociar a múltiples afectos adversos, algunos de los cuales se encuentran en relación a la dosis y a la duración de la exposición al fármaco, mientras que otros son idiosincráticos. La toxicidad renal con el uso del metotrexato ha sido descripta, y si bien existen medidas preventivas para evitarla, 2 a 12% de los pacientes pueden desarrollar insuficiencia renal 1, 2.

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un paciente masculino de 20 años de edad con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda tipo B común de alto riesgo. Realizó tratamiento quimioterápico según protocolo GATLA LLA 2010, completando 4 semanas de vincristina/daunorrubicina y 8 dosis de L-asparginasa. Por evidenciar enfermedad mínima residual positiva post fase 1:2 se interna para realizar tratamiento con protocolo GATLA pediátrico.

Evoluciona posterior a la administración de metotrexato a dosis de 5gr/ m² con cuadro de IRA KDIGO III con un valor de creatinina sérica de 2.7 mg/dL, un clearance de creatinina calculado de 32,2 mL/min/1,73m² y sin otro trastorno metabólico asociado. Análisis de orina sin proteinuria ni microhematuria, con pH urinario de 7. Ecografía renal que reporta riñones de forma, tamaño y ecoestructura conservados, sin signos de dilatación ureteropielocalicial. Se solicita dosaje de metotrexato sérico con valor de 74.4 μM/L . Se instaura tratamiento de rescate con leucovorina. Considerando el peso molecular del fármaco (450 Da),en búsqueda de alcanzar una mayor y más rápida depuración del mismo se opta por una terapia de soporte renal con uso de filtro de alto flujo y con técnica convectiva. Con el objetivo de alcanzar mayor eficiencia dialítica se realiza modalidad de hemodiafiltración prolongada con un flujo de sangre de 400 ml/min en forma diaria.

Al objetivarse un descenso en los dosajes séricos de metotrexato Tabla1, Figura 2 pero ante la persistencia de valores elevados de creatinina sérica a pesar del tratamiento instaurado, se realiza punción biopsia renal con resultado de anatomía patológica que informa necrosis tubular aguda extensa, con aplanamiento del epitelio y denudación del citoplasma, aislados acúmulos intersticiales de linfocitos y leve esclerosis subintimal arteriolar. El paciente requiere de terapia de soporte renal diaria por un plazo de 3 semanas, evolucionando posteriormente con descenso de creatinina sérica sin requerimiento posterior de hemodiafiltración Figura 1.

DISCUSIÓN

La nefrotoxicidad causada por la administración de altas dosis de metotrexato se encuentra ampliamente descripta. En primer lugar, el metotrexato puede precipitar en los túbulos y generar lesión tubular en forma directa. Debido a que tanto el metotrexato como sus metabolitos son pobremente solubles en orina a pH menores a 5.5, el riesgo de desarrollar esta condición se encuentra aumentado en presencia de orinas ácidas. En segundo lugar, se ha observado una disminución transitoria de la tasa de filtrado glomerular luego de cada dosis, con una restitución completa entre las 6 y 8 horas posteriores a la administración. Esto se debe a vasoconstricción de la arteriola aferente y es un efecto que puede estar exacerbado por el uso de otras drogas concomitantes 1.

Existen diversos factores que pueden exacerbar el riesgo de sufrir injuria renal por metotrexato. La depleción de volumen con la consiguiente hipoperfusión renal y disminución del volumen urinario, lleva a aumentos en la concentración urinaria del fármaco y esto favorece su precipitación cuando el pH urinario es < a 5.5. Esta situación clínica lleva a su vez a una disminución del filtrado glomerular en forma independiente por vasoconstricción de la arteriola aferente, lo cual puede profundizar el cuadro de insuficiencia renal. El hecho de que el paciente presente un clearance de creatinina disminuido previo a la infusión de la droga, que haya desarrollado nefrotoxicidad por el uso de otra droga o edad avanzada son también factores que deben ser tenidos en cuenta 3.

Debe considerarse asimismo el uso de otras drogas que interfieren con el clearance de metotrexato a nivel tubular, como los AINES, penicilina y derivados, TMS, anfotericina, aminoglucósidos, inhibidores de la bomba de protones y el levetiracetam 4. La injuria renal aguda disminuye el clearance renal de metotrexato y esto lleva a su vez a acumulación de concentraciones séricas tóxicas y mayor riesgo de desarrollar efectos adversos adicionales. La exposición prolongada al metotrexato puede causar emesis, mucositis, hepatotoxicidad, mielosupresión, neumonitis y, en casos muy severos, falla multiorgánica.

Considerando los factores que pueden predisponer o exacerbar la injuria renal, existen medidas que deben tomarse previamente para disminuir este riesgo. En primer lugar, debe suspenderse toda medicación no esencial para el tratamiento del paciente que pueda interferir con la eliminación renal del metotrexato. El monitoreo estricto del balance de fluídos es esencial para asegurar un alto volumen urinario y evitar la depleción de volumen del paciente (se recomienda una infusión de fluidos > 3lts/m² en 24 hs). Como se dijo anteriormente, debido que el metotrexato precipita en orina a pH ácido, un incremento del pH urinario a valores de 7 o mayores disminuye la precipitación de cristales 3, 4.

A pesar de las medidas de prevención señaladas (hidratación adecuada, alcalinización de la orina y discontinuar drogas con interacciones) la injuria renal aguda luego de la administración de altas dosis de metotrexato puede ocurrir del 2 al 12% de los pacientes, teniendo mayor predisposición los pacientes en tratamiento por patologías oncohematológicas. Como se mencionó previamente, la nefrotoxicidad ocurre como consecuencia de la precipitación del metotrexato y sus metabolitos a nivel de los túbulos renales. Debido a ser una droga con un alto volumen de distribución, las concentraciones en sangre se mantienen elevadas por mayor tiempo prolongando de esta forma el daño. Se deben instaurar precozmente medidas de soporte y facilitadoras de la excreción de metotrexato. Es mandatorio el tratamiento de rescate con leucovorina y mantener una adecuada infusión de fluidos monitorizando frecuentemente la aparición de signos de sobrecarga hídrica, teniendo particular precaución en pacientes con riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, y en los casos severos iniciar terapias de soporte renal para remoción mecánica de fluidos 1,3,4.

Desde enero 2012 se encuentra aprobada por la FDA el uso de glucarpidasa para los casos de injuria renal aguda causada por altas dosis de metotrexato. La glucarpidasa es una enzima recombinante bacteriana que hidroliza al metotrexato a metabolitos inactivos: ácido glutámico, ácido 4-deoxi-4-amino-N10-metilpteroico (DAMPA) y 7-OH-DAMPA, reduciendo en forma rápida las concentraciones séricas de la droga 5. Debe administrarse entre las 48 a 60 horas desde el inicio de la infusión de metotrexato y si bien sus indicaciones no han sido completamente establecidas, existe un consenso de recomendaciones del año 2018 para su uso y dosificación en función de las concentraciones séricas de metotrexato a las 24, 36, 42 y 48 hs 9. Cabe destacar que este tratamiento no se encuentra actualmente disponible para su uso en nuestro país.

A la hora de la elección de la modalidad de terapia de soporte renal, no existe un consenso claro. Las terapias con filtros de alto flujo parecerían ser las más efectivas aunque el nivel de evidencia de los distintos estudios a la fecha es bajo, ya que los grupos de pacientes que no recibieron terapia de soporte renal sí recibieron tratamiento farmacológico (leucovorina, glucarpidasa) no pudiendo atribuirse con el suficiente nivel de evidencia la mejoría a la terapia dialítica. Sí se ha observado en el uso de la hemodiálisis intermitente convencional un efecto rebote en la concentración de metotrexato que oscila entre el 10 y el 220% con respecto al valor previo. Esto apoya la teoría de la existencia de redistribución de la droga desde compartimientos corporales no accesibles a métodos basados en la remoción plasmática, por lo que las terapias de alto flujo impresionarían ser las técnicas de elección 6,7, 8.

Conclusión

El metotrexato es un fármaco ampliamente difundido en el tratamiento de numerosas patologías oncológicas. Si bien existen factores predisponentes para el desarrollo de toxicidad renal con el uso de altas dosis, puede administrarse en forma segura tomando las medidas preventivas necesarias (hidratación, alcalinización de orina, rescate con leucovorina). Es menester el reconocimiento precoz del desarrollo de injuria renal para de esta forma poder tomar las medidas de sostén adecuadas y favorecer la eliminación del fármaco, buscando de esta forma prevenir (o disminuir) el desarrollo de efectos adversos sistémicos. Se debe mantener un nivel de hidratación adecuado, monitorizar la aparición de sobrecarga hídrica, alcalinización de la orina para evitar su precipitación a nivel de los túbulos renales, tratamiento de rescate con leucovorina, administración de glucarpidasa si se encuentra disponible y, en algunos casos, realizar terapia de soporte renal mediante la utilización de filtros de alto flujo para lograr una mayor depuración de la droga.

EMBARAZO Y TRASPLANTE RENAL

Autores:
Gianserra R
Pomeranz V
Trimarchi H

Correspondencia:
Gianserra Raquel
Correo: raquelgianserra@hotmail.com
Tel: (0381) 155427177
Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina

Resumen

El trasplante renal (TR) reduce la morbilidad y mortalidad, mejora la calidad de vida y restaura la función sexual y la fertilidad en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal terminal. La incidencia de embarazos en receptoras de TR se encuentra en crecimiento. Estudios muestran que la tasa de pérdida del injerto durante el embarazo es baja, pero no hay evidencia significativa sobre los efectos a largo plazo.

Materiales y Métodos

Se realizó una revisión sistemática en las bibliotecas Pubmed, Embase y Cochrane hasta Noviembre de 2019.

Discusión

El embarazo posterior a un TR debe planificarse para disminuir los riesgos tanto maternos como fetales. El asesoramiento previo al embarazo es obligatorio en hombres y mujeres en edad reproductiva que están esperando un TR, y debe repetirse frecuentemente luego del mismo. Los derivados del ácido micofenólico son teratogénicos y deben suspenderse antes de la concepción. El manejo del embarazo debe realizarse por un nefrólogo y un ginecoobtetra con experiencia en embarazos de alto riesgo. Es necesario monitorizar los niveles de los inhibidores de la calcineurina en las pacientes que se embarazan. La lactancia materna debe aceptarse después del TR.

Conclusiones

Si bien el TR representa una situación de riesgo tanto para el feto como para la madre, cuanto mejor sea la función renal previa al embarazo, menor es el deterioro de ésta durante el mismo y mayor es la sobrevida renal y fetal esperadas. La planificación de la conocepción es una parte importante de la consulta del trasplantólogo.

Palabras claves: trasplante renal, embarazo, fertilidad, lactancia.

Summary

Kidney transplant (KT) reduces morbidity and mortality, improves quality of life and restores sexual function and fertility in most patients with end-stage renal disease. The incidence of pregnancies in recipients of KT is growing. Studies show that graft loss during pregnancy is low but there is no significant evidence about the long-term effects.

Materials and methods

A systematic search of literature was performed in Pubmed, Embase and Cochrane library up till November 2019.

Discussion

Pregnancy after KT should be planned to reduce both maternal and fetal risks. Pre-pregnancy counseling is mandatory in men and women of reproductive age who are waiting for a KT. It must be repeated frequently after the transplant. Mycophenolic acid is teratogenic and should be discontinued before conception. Pregnancy management should be performed by a nephrologist and a gynecologist with experience in high-risk pregnancies. It is necessary to monitor the levels of calcineurin inhibitors. Breastfeeding should be accepted after KT.

Conclusions

KT represents a risk situation for both the fetus and the mother, the better the renal function prior to pregnancy, the lower the deterioration during pregnancy, the greater the renal and fetal survival.

Keywords: Kidney transplant, pregnancy, fertility, breastfeeding.

Introducción

El trasplante renal reduce la morbilidad y la mortalidad, mejora la calidad de vida y restaura la función sexual y la fertilidad en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal terminal 1.

El primer embarazo en pacientes con trasplante renal fue reportado en 1963 por el Dr. Joseph Murray. Desde ese momento los avances en el conocimiento han dejado atrás la imagen de las receptoras renales como un grupo incompatible con el embarazo, dando paso a una postura de planificación coordinada y responsable de la gestación. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la decisión de la concepción es un asunto que debe discutirse cuidadosamente entre el médico, la paciente y la pareja. Es necesario considerar el estado de salud de la receptora renal y controlar los factores de riesgo de cada caso en particular 1.

En el momento del trasplante el injerto desarrolla hipertrofia renal compensatoria, que resulta en hiperfiltración. Durante el embarazo, se producen cambios fisiológicos en el riñón y el sistema cardiovascular, incluyendo vasodilatación y aumento de la tasa de filtración glomerular. Este aumento de presión y/o flujo plasmático durante el embarazo, además de la hiperfiltración ya existente, puede causar pérdida progresiva de la función del injerto debido a esclerosis glomerular 2.

En 2011 se han reportado más de 11.000 nacimientos después de un trasplante renal en todo el mundo 3.

El embarazo en trasplantadas renales debe considerarse de alto riesgo. La tasa de natalidad después de un trasplante renal en EEUU está entre 72% y 80% 4

En comparación con la población general de los Estados Unidos, embarazos después de un trasplante renal se asocian con tasas más altas de cesáreas (56,9% frente a 31,9%), partos prematuros (45,6% frente a 12,5%) y bajo peso al nacer.5 Además se informan mayores tasas de complicaciones maternas: hipertensión y proteinuria, con un riesgo de desarrollar preeclampsia de 27% frente a 3%. La incidencia de pérdida del injerto reportada en la literatura es de un 8% a los 2 años posterior al embarazo, 7% a los 5 años y 19% a los 10 años. 3

Actualmente se sugiere que el momento óptimo para buscar un embarazo después del trasplante sea luego del primer año del trasplante renal, con un intervalo de más de 1 año entre el último episodio de rechazo. Además, los niveles séricos de creatinina (SCr) deben ser inferiores a 1,5 mg/dl, la proteinuria de 24 horas debe ser negativa o casi nula (menor a 0.5 g/día), no debe haber infecciones y los dosajes de la medicación deben ser estables 6

En la bibliografía actual hay muy pocos estudios que describan qué efecto tiene el embarazo en la supervivencia del injerto a largo plazo.

Objetivos de esta revisión

El objetivo de esta revisión es evaluar el efecto del embarazo en la sobrevida del injerto renal y servir como guía para el asesoramiento preconcepcional.

Se abordarán algunos problemas no resueltos e incertidumbres respecto a la terapia inmunosupresora y la salud reproductiva en los trasplantados renales.

Materiales y Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática de literatura en las bibliotecas Pubmed, Embase y Cochrane para identificar todos los estudios sobre embarazo en receptores de trasplante renal desde Julio hasta Noviembre de 2019.

Palabras claves: trasplante renal, embarazo, fertilidad, lactancia.

Discusión

La incidencia de pérdida del injerto renal más allá de los 10 años después del embarazo es limitada. Esto debe tenerse en cuenta durante en la entrevista previa a la concepción 7.

En cuanto a los factores de riesgo de pérdida del injerto, si la función renal antes del embarazo es buena probablemente lo siga siendo luego del mismo 7.

En un trabajo de revisión a largo plazo se observa que la incidencia de pérdida del injerto a los 2 años post embarazo es del 9,4% alcanzando un total de 38,5% a los 10 años. Estas cifras son similares a lo que se observa en las pacientes trasplantadas que no se embarazan 7.

Todo paciente que se encuentra en lista de espera de trasplante renal debe recibir asesoramiento previo a la concepción, tanto en hombres como en mujeres. Debe repetirse en la fase de post-trasplante inmediato y en forma anual para todos los que se encuentren en edad reproductiva 8

Se deben informar los riesgos de los inmunosupresores durante el embarazo y lactancia, y la posibilidad de cambio de los esquemas si se deseara concebir 8

También se debe comunicar el hecho de que algunos receptores seguirán siendo infértiles a pesar del trasplante renal 9

Se describen a continuación los aspectos más relevantes del manejo del paciente trasplantado en cada período, hasta la concepción.

Fertilidad

La insuficiencia renal inhibe la función gonadal, por lo que la mayoría de hombres y mujeres con enfermedad renal terminal son infértiles 10

Durante los primeros meses después del trasplante renal, los niveles de hormonas sexuales tienden a normalizarse, la función sexual mejorara, la menstruación regresa y los espermatozoides recuperan su motilidad por lo que se re establece la fertilidad en la mayoría de los pacientes 6

En los estudios realizados por Guazzelli et al y Eide et al, se demostró que menos del 10% de las trasplantadas en edad reproductiva utilizan métodos anticonceptivos reversibles de acción prolongada, y el 45% de las pacientes no recordó haber recibido consejo sobre el uso de anticonceptivos por parte de la atención médica 10-11.

Métodos anticonceptivos

Se debe informar a los pacientes sobre métodos anticonceptivos ya sean mecánicos (profiláctico) u orales con microdosis. Estos últimos no están contraindicados, pero podrían causar o agravar la hipertensión arterial, el tromboembolismo y aumentar el riesgo de infección urinaria 12.

Embarazo y lactancia

Durante el embarazo la actividad del citocromo P450 está aumentada, lo que aumenta el metabolismo de los CNI con la consecuente disminución de los niveles plasmáticos. El volumen plasmático aumenta y los niveles de glóbulos rojos y albúmina que unen los medicamentos son más bajos, lo que lleva a una disminución en su conjunto de la concentración del fármaco en sangre 13

Es necesario monitorear los niveles de los CNI frecuentemente en el embarazo, sobre todo durante el primer trimestre 13.

En cuanto a la lactancia no existe contraindicación, se ha determinado que los niveles séricos que alcanzan los inhibidores de calcineurina en el lactante son de alrededor del 1% de los niveles séricos de la madre, por lo tanto se debe alentar a las trasplantadas a realizar lactancia materna.14 Pueden usarse corticoides, azatioprina y CIN.

Medicación inmunosupresora

Las mujeres embarazadas están excluidas de los ensayos clínicos en fármacos inmunosupresores, por lo que los datos se limitan a estudios en animales. Las recomendaciones del uso de medicamentos inmunosupresores se establecen con un nivel bajo de evidencia 8.

Los esquemas habituales incluyen Corticoides, Azatioprina y los CNI que muestran un mejor perfil de seguridad. 8

EFECTOS ADVERSOS DE LOS INMUNOSUPRESORES MAS RELEVANTES 8

CORTICOIDES

Osteoporosis y debilitamiento del tejido conectivo (ruptura uterina). Atraviesan la placenta y se convierten en prednisolona, puediendo producir insuficiencia suprarrenal en el neonato.

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA

Aumentan el riesgo de HTA y dislipemia, Nefrotoxicidad y hepatotoxicidad, Infecciones como virus BK

ACIDO MICOFENOLICO

Las guías KDIGO aconsejan suspender y reemplazarlo antes de considerar el embarazo.
Puede causar abortos espontáneos. En el recién nacido malformaciones: paladar hendido, micrografía, hipertelorismo, colopatías, agenesia del cuerpo calloso, malformaciones cardíacas y diafragmáticas

AZATIOPRINA

Leucopenia y trombocitopenia.

Los Inmunosupresores absolutamente contraindicados en el embarazo son los inhibidores del mTOR (Sirolimus y Everolimus) y el Ácido Micofenólico y sus derivados, que deben ser suspendidos antes de planificar el embarazo y deben ser reemplazados por Azatioprina y CIN 8.

Paternidad

Los derivados del Ácido Micofenólico (MM) son teratogénicos y la exposición paterna a MM en el tiempo de concepción podría teóricamente representar una amenaza para el feto. La Agencia Europea de Medicamentos recomienda que los hombres sexualmente activos con MM deben usar un método anticonceptivo de barrera y asesorar a sus parejas femeninas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces 8.

Sin embargo, Jones et al. informaron un 94% de tasa de natalidad viva en hijos de trasplantados varones en tratamiento con MM en el momento de la concepción, y sólo un 3% presentaron malformaciones congénitas (similar a la población general) 16.

En la revisión de Morken et al se reportan tasas más frecuentes de preeclampsia en embarazos de padres trasplantados 17.

Sin embargo, no se encuentran en la bibliografía datos epidemiológicos contundentes que respalden estas aseveraciones, y el efecto del Acido Micofenólico sería predominantemente sobre la motilidad espermática.

La exposición paterna a Corticoesteroides, Ciclosporina A, Tacrolimus y Azatioprina no aumenta el riesgo de complicaciones obstétricas o malformaciones congénitas 15.

Fertilidad asistida

Existen reportes de casos de partos a término y sin deterioro de la función del injerto. Sin embargo, 4 de cada 5 casos se complicaron por hipertensión gestacional, preeclampsia, ruptura prematura de membranas y parto prematuro 18

Además, la fertilización asistida se asocia con embarazos múltiples, lo que aumenta aún más el riesgo de complicaciones obstétricas 18

Adopción

Los pacientes trasplantados tienen menor acceso a los servicios de adopción porque tienen mayor morbilidad y esperanza de vida más corta 19.

Seguimiento nefrológico

La periodicidad de las consultas con el nefrólogo se sugiere cada 2 o 4 semanas. En cada visita se evaluará el registro de presión arterial (diaria) y el mantenimiento de niveles de inmunosupresores a dosis terapéuticas, se vigilará la aparición de efectos secundarios a los mismos y se monitorearán datos de disfunción del injerto 6.

Atención previa a la concepción 6

  • Suspender Micofenolato, inhibidores de mTOR y/o Belatacept de 1.5 a 6 meses antes
  • Suspender IECA, ARA II y estatinas
  • Solicitar detección de Toxoplasmosis y CMV y urocultivo
  • Iniciar suplemento de Ácido Fólico 3 meses antes
  • Valoración por ginecoobtetra especializado

Atención nefrológica durante el embarazo 6

  • Control frecuente de presión arterial ambulatoria
  • Consulta médica cada 2 a 4 semanas (según criterio médico)
  • Laboratorio con parámetros de hemograma, urea, creatina, orina completa, proteinuria en cada consulta
  • Urocultivo cada 4 semanas
  • Dosaje de CNI en cada consulta

Conclusiones

Debido a que el trasplante renal representa una situación de riesgo para el feto y para madre, cuanto mejor sea la función renal previa al embarazo, menor es el deterioro de ésta durante el mismo y mayores las tasas de sobrevida renal y fetal.

Las complicaciones más frecuentes para la madre son la hipertensión arterial y la preeclampsia sobreimpuesta. Sin bien aproximadamente el 50 % de los recién nacidos no poseen trastornos neonatales, pueden aparecer partos prematuros, retardo del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer. Las mujeres que deseen quedar embarazadas y sus parejas deben conocer los riesgos y beneficios detallados para poder programar y adoptar las medidas más convenientes e individualizadas.

Hace falta un mayor conocimiento sobre el impacto de la exposición a los mTOR y Belatacept, además del manejo de los dosajes de CNI y el impacto de la exposición paterna al MM en el feto y la embarazada.

El asesoramiento previo a la concepción es obligatorio, y se debe fomentar la toma de decisiones en forma compartida, respetando la autonomía del paciente, y manteniendo como objetivo primordial que el embarazo sea planificado.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Autores:
Lodolo, M. J. a y Forrester, M. b.

a Residente del Servicio de Nefrología. Hospital Británico de Buenos Aires.
b Médico staff del Servicio de Nefrología. Hospital Británico de Buenos Aires.

Correspondencia:
Lodolo, María Jimena
Tel.(+54) (011) 4309-6400
e-mail: nefrologiabritanico@gmail.com
Servicio de Nefrología. Hospital Británico de Buenos Aires. Perdriel N° 74. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Resúmen

La hipertensión arterial (HTA) es la segunda causa más importante de enfermedad renal crónica (ERC) después de la diabetes mellitus1,2,8 y su prevalencia está inversamente relacionada con la tasa de filtrado glomerular (TFG)20. Tal es así, que la presencia de una TGF reducida o de proteinuria son también potentes predictores de desarrollo de enfermedad renal terminal (ERT) a largo plazo. La presencia de ERC se asocia con un elevado riesgo cardiovascular3: la hipertensión empeora la enfermedad renal y ésta última, a su vez, dificulta el control de la presión arterial; por lo tanto, esta interacción podría verse como un complejo círculo vicioso que se ha convertido en un grave problema a tratar de la salud pública, por su creciente prevalencia, elevados costos y alta morbimortalidad. Hoy en día el tratamiento de la hipertensión arterial desempeña un papel central en el tratamiento de ERC, incluso en aquellos pacientes con ERT. El tratamiento no farmacológico de la hipertensión incluye la restricción de sodio en la dieta, el cese del hábito tabáquico, descenso de peso, realización de actividad física y además, para la población de diálisis, el mantenimiento de un peso seco adecuado y el control del metabolismo mineral. A pesar de los mejores esfuerzos efectuados, los métodos no farmacológicos por sí solos resultan insuficientes para controlar la hipertensión en esta población2. Por tanto, el manejo de la hipertensión en la ERC es un problema común e importante tanto como para pacientes y profesionales. El objetivo de esta revisión es examinar la farmacología clínica y las indicaciones para el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA), resaltando los beneficios por su efecto sobre la presión arterial y la proteinuria, además de ofrecer sugerencias para controlar sus principales efectos adversos, destacándose entre ellos, la disminución de la función renal y la hipercalemia.

Palabras clave: Enfermedad renal crónica. Proteinuria. Hipertensión arterial. Hipercalemia.

Abstract

Arterial hypertension (AHT) is the second most important cause of chronic kidney disease (CKD) after diabetes mellitus1,2,8 and its prevalence is inversely related to the glomerular filtration rate (GFR)20. So much so that the presence of a reduced TGF or proteinuria are also powerful predictors of long-term end-stage renal disease (ERT) development. The presence of CKD is associated with a high cardiovascular risk3: hypertension worsens kidney disease and the latter, in turn, makes it difficult to control blood pressure; therefore, this interaction could be seen as a complex vicious circle that has become a serious problem to deal with public health, due to its increasing prevalence, high costs and high morbidity and mortality. Nowadays the treatment of hypertension plays a central role in the treatment of CKD, even in those patients with ERT. The non-pharmacological treatment of hypertension includes the restriction of sodium in the diet, the cessation of smoking, weight loss, physical activity and also, for the dialysis population, the maintenance of an adequate dry weight and the control of mineral metabolism Despite the best efforts made, non-pharmacological methods alone are insufficient to control hypertension in this population2. Therefore, the management of hypertension in CKD is a common and important problem for both, patients and professionals. The objective of this review is to examine the clinical pharmacology and indications for the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin II receptor blockers (ARBs), highlighting the benefits due to their effect on pressure. arterial and proteinuria, in addition to offering suggestions to control its main adverse effects, highlighting among them, decreased renal function and hyperkalemia.

Keywords: Chronic kidney disease. Proteinuria. Arterial hypertension. Hyperkalemia.

Introducción

La enfermedad renal crónica se asocia con un significativo incremento de riesgo de morbimortalidad cardiovascular al margen de la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) tradicionales, como lo son la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, niveles elevados de lipoproteínas y el hábito tabáquico, hasta el punto de ser considerada un FRCV independiente según la National Kidney Foundation, la American Heart Association y el Seventh Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 5,14.

La hipertensión arterial es una enfermedad con una alta prevalencia mundial. No sólo se ha visto que sus complicaciones, a destacarse el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y progresión de la enfermedad renal crónica, que en sí misma es un FRCV 2,12, son más frecuentes en los países de bajos y medianos ingresos; sino que también el riesgo de progresión de la nefropatía atribuida a la hipertensión pudiera tener relación con antecedentes genéticos, como se ha demostrado en pacientes afroamericanos con variantes de riesgo del gen APOL1 6. Algunos estudios han demostrado que obtener niveles más bajos de presión sanguínea podría ser beneficioso para retrasar la progresión de la enfermedad renal, especialmente si ésta se asocia a proteinuria 3,4,17.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA II)

Efecto antihipertensivo

Hoy en día disponemos de numerosas armas terapéuticas basadas, fundamentalmente en el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA), en donde los IECA y los ARA son los pilares del tratamiento de la hipertensión en la ERC2,13. El SRA se activa cuando existe hipoperfusión arteriolar aferente glomerular, suministro reducido de sodio en el túbulo contorneado distal o el aumento de la actividad simpática, que estimulan el aparato yuxtaglomerular renal para producir renina. La angiotensina II se asocia con la liberación de mediadores inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral alfa, las citocinas y las quimiocinas, cuyas consecuencias también son inhibidas por los ARA, lo que previene aún más la fibrosis renal y la cicatrización de la inflamación crónica. El bloqueo de SRA además, podría tener efectos renales beneficiosos al aumentar el flujo sanguíneo tubular.

Los inhibidores de la ECA, como su nombre lo indica, inhiben la conversión de angiotensina I en en el potente péptido vasoconstrictor angiotensina II por la ECA, mientras que los ARA bloquean competitivamente los receptores de angiotensina II, lo que resulta en la vasodilatación de la arteriola eferente y una caída de la presión arterial.

Efecto sobre la reducción de proteinuria

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA) se utilizan en la práctica médica diaria nefrológica no sólo para el control de tensión arterial en pacientes con enfermedad renal crónica sino que además, han demostrado ser eficaces para reducir los niveles de proteinuria al disminuir la presión intraglomerular, reduciendo así la hiperfiltración. La importancia en la determinación y control de la proteinuria en la ERC es independiente de la causa etiológica; siendo incuestionable su papel como marcador de progresión de enfermedad y su valor pronóstico renal.

Se han publicado un importante número de trabajos 15,16,17 en los que se ha valorado el efecto antiproteinúrico y renoprotector de ambos fármacos, de modo que su uso es recomendado como tratamiento de primera línea en todas las situaciones en las que existe una patología renal establecida o riesgo de que se desarrolle.

Desde la publicación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), en el que se demuestra la importancia del control de la proteinuria en la evolución de la ERC, aquella se ha establecido como un excelente marcador de la evolución de la función renal y su control se considera un objetivo principal en el tratamiento de estos pacientes. En consecuencia, debemos de tener en cuenta los valores cuantitativos de proteinuria desde el momento inicial de la evaluación de los pacientes, así como en el seguimiento durante el tratamiento antihipertensivo 7.

Un metanálisis 16 valora el efecto antiproteinúrico de los ARA, comparándolo con IECA y antagonistas del calcio (aCa). El efecto de los ARA es similar al de los IECA y superior al de los aCa, siendo el mismo independiente del descenso de la PA. El problema se nos plantea cuando, a pesar de emplear el bloqueo del SRA con dosis plenas de IECA o ARA, no conseguimos reducir la proteinuria en la proporción que deseamos. Para implementar el bloqueo del SRA podemos usar dosis mayores de fármacos, usar terapias combinadas o asociar antialdosterónicos, si bien estas estrategias exigen una mayor atención dado los posibles efectos adversos, siendo el más frecuente y temido, el de la hipercalemia. El empleo de altas dosis de IECA o ARA está fundamentado en que con las dosis habituales de medicación que se emplean para el tratamiento de la HTA no se consigue sino un bloqueo parcial del efecto deseado, de modo que una dosis mayor podrá conseguir un mayor grado del bloqueo del sistema y, por tanto, lograr un efecto antiproteinúrico sin mayor descenso de la presión arterial, aunque este se ha asociado con tasas más altas de complicaciones, como lo es la hipercalemia.

EFECTOS ADVERSOS

Hipercalemia

Efectos adversos conocidos de estos dos inhibidores del SRA, como son la hipotensión, la hipercalemia y un aumento en los valores séricos de creatinina, han llevado a la renuncia de la prescripción en los pacientes, privándoseles de los beneficios que se pudieran conseguir 19.

Debido a que el SRA es directamente responsable de la excreción distal de potasio, todos los bloqueantes del sistema promueven la hipercalemia. Mientras que el doble bloqueo con la combinación de un inhibidor de la ECA y un ARA reducen la presión arterial y la proteinuria en mayor medida que la monoterapia, se ha asociado con tasas más altas de complicaciones, incluida la hipercalemia, motivo por el cual su uso es controversial y diversos metaanálisis y guías 2,8,9,16 no recomiendan esta asociación Ver Tabla 1. En el ensayo The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) se observó que el tratamiento mediante bloqueo dual no parecía ofrecer ningún beneficio adicional en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes con elevado riesgo cardiovascular respecto a la monoterapia 10. Del mismo modo, el ensayo Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints (ALTITUDE) se interrumpió prematuramente debido a que el doble bloqueo tampoco demostró un claro beneficio clínico en las personas diabéticas que recibían un inhibidor directo de la renina (Aliskireno) además del tratamiento con IECA o ARA, mientras que se incrementaron los riesgos de hipercalemia, hipotensión, deterioro de la función renal y la interrupción del tratamiento por efectos adversos 11. Por lo expuesto anteriormente, el uso del doble bloqueo del SRA, parece desaconsejable y en los casos individualmente definidos en los que se decida iniciar el tratamiento, se debería monitorizar y seguir estrechamente la función renal, las concentraciones plasmáticas de potasio y las cifras de presión arterial.

Cabe destacar que el riesgo de aparición de la hipercalemia como efecto adverso se ve incrementado en aquellos pacientes que a su vez presentan antecedentes de insuficiencia renal o cardíaca, diabetes mellitus, edad avanzada, alta carga endógena de potasio como sucede, por ejemplo, ante cuadros de rabdomiólisis, hemólisis o deficiencia de insulina, y/o carga exógena, ya sea por consumo dietético rico en potasio u otros fármacos que la favorecen, como lo son los antagonistas de aldosterona, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, diuréticos ahorradores de potasio, antagonistas beta adrenérgicos, antiinflamatorios no esteroideos, heparina, ciclosporina, trimetoprima y digoxina.

Caída de la tasa de filtrado glomerular (TFG)

Otra preocupación sobre el uso de inhibidores de la ECA y ARA, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica, es que el nivel de creatinina sérica tiende a aumentar cuando se comienzan a usar estos medicamentos, particularmente durante el inicio y la titulación, alguna intercurrencia infecciosa, en el bloqueo dual Ver Tabla 2 o durante el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca 19. Varios estudios han demostrado que un aumento agudo de la creatinina al inicio del tratamiento podría demostrar que el medicamento está realmente protegiendo el riñón, describiendo este fenómeno como "éxito prerrenal" 21,22 proponiendo que la disminución de la TFG es una respuesta hemodinámica, secundaria a una caída de la presión intraglomerular como resultado de la vasodilatación eferente y, por lo tanto, no debería revertirse 19. La angiotensina II causa un aumento preferencial en el tono arteriolar eferente, ayudando a mantener la TFG cuando la presión arteriolar aferente es baja, como sucede en la estenosis de la arteria renal y la arteriosclerosis intrarrenal grave. En este contexto, la inhibición de la producción de angiotensina II por un IECA o ARA puede conducir a insuficiencia renal aguda, no siempre resultando la misma reversible.

En la práctica diaria la alteración de la función renal se detecta con mayor frecuencia por un aumento en los valores de creatinina sérica, aunque éste es un marcador insensible y tardío de insuficiencia renal, siendo de mayor utilidad aquellos marcadores tales como KIM-1, insulin-like growth factor-binding protein 7 (IGFBP7), N-GAL, cistatina C, entre otros.

Monitoreo

Por lo expuesto anteriormente, en la práctica médica diaria se sugiere la realización de un monitoreo estrecho a quienes se le prescriben estos medicamentos. Los análisis de sangre deberían realizarse de 7 a 14 días después de comenzar la terapia, luego de cualquier ajuste de la dosis, ante una enfermedad intercurrente y cada 3 meses a partir de entonces. Las pautas generalmente coinciden en que un aumento de la creatinina de hasta un 30% y una caída de la TFG de hasta un 25% es aceptable, con la necesidad de un monitoreo regular, particularmente en grupos de alto riesgo.

Antes de comenzar con el tratamiento o modificar la dosis de estos fármacos se debiera revisar exhaustivamente la medicación habitual del paciente, los valores basales de potasio, bicarbonato y creatinina y evaluar la adecuada repleción del volumen. Si incluso así, cualquiera de sus efectos no deseados aparecieran, en primera instancia se abordarán los factores contribuyentes. Si el potasio sérico es persistentemente mayor a 5.0 mEq/L se deben brindar consejos dietéticos, revisar los medicamentos nuevamente, considerar adherir un diurético tiazídico o de asa o tratamiento con bicarbonato sódico si el nivel de bicarbonato sérico es menor de 22 mEq/L. Se deberán repetir valores séricos de potasio después de 10–14 días, si es menor a 5.0 mEq/L se continuará con el tratamiento. En cambio, si los valores son entre 5.0–5.5 mEq/L, se aconseja reducir la dosis y volver a controlar. Si por el contrario es mayor a 5.5 mEq/L, se debe considerar la suspensión del tratamiento. Idealmente se debiera brindar asesoramiento dietético a todos los pacientes con enfermedad renal crónica que estén siendo considerados para un inhibidor del SRA o para un aumento de la dosis con un nivel de potasio superior a 4,5 mmol/L. Una dieta baja en potasio debe apuntar a una ingesta de potasio de menos de 50-75 mmol/día y una ingesta de sodio de menos de 60 mmol/día para pacientes hipertensos con enfermedad renal crónica.

Cuando con el tratamiento la función renal disminuye, es decir, si la creatinina aumenta más de un 30% desde la línea de base o cae la TFG en más de un 25% después de comenzar un inhibidor de la ECA o un ARA, se debe investigar cualquier otra causa subyacente, como por ejemplo, una estenosis de la arteria renal bilateral. Si no se observa mejoría, entonces la dosis del IECA o ARA debe reducirse en un 50% y el análisis de sangre debe repetirse en 1 a 2 semanas. Si los valores de laboratorio no vuelven a un nivel aceptable, se recomienda reducir aún más la dosis o incluso, considerar suspender el fármaco 19 Ver Tabla 3

Sin embargo, este lineamiento no se ve reflejado en la realidad. Un estudio del 2017 18 sobre el cumplimiento de las pautas para monitorizar la creatinina sérica y el potasio después de comenzar un inhibidor de la ECA o un ARA y la interrupción posterior encontró que menos del 10% de los pacientes tuvieron un seguimiento dentro de las recomendadas dos semanas después de comenzado el tratamiento. La mayoría de los pacientes con un aumento de creatinina del 30% o más o un nivel de potasio superior a 6.0 mEq/L continuaron con el tratamiento.

Están surgiendo estudios para apoyar el uso de agentes reductores de potasio para controlar la hipercalemia. Nuevos compuestos como el patirómero y el ciclosilicato de circonio se unen al potasio en el tracto gastrointestinal, por lo que se excretan por la materia fecal, pudiendo llegar a reducir los niveles séricos de potasio hasta en 0,70 mEq/L 24,25

Conclusiones

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en todo el mundo y la Argentina no es la excepción 26; presentando un estrecho vínculo con la enfermedad renal crónica con sus consecuencias diagnósticas, terapéuticas y pronósticas.

En ausencia de indicaciones específicas se recomienda la prescripción de un IECA o un ARA como terapia de primera línea para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con ERC en estadio 3 o uno superior; más aún cuando estén presentes otros factores de riesgo cardiovascular 12,17.

Deberían valorarse estrategias para aumentar la determinación de proteinuria en la práctica médica diaria así como también, priorizar y optimizar el control de la presión arterial, realizando las correspondientes estimaciones del riesgo absoluto del tratamiento, sin dejar de prescribir ninguno de estos dos potentes inhibidores del SRA sólo por temor a sus efectos adversos, sino trabajando con ahínco sobre la multiplicidad de factores que interfieren con ello.

Esta revisión busca atender la calidad de atención de la población hipertensa con enfermedad renal crónica mediante acciones dirigidas a mejorar el tratamiento con protocolos estandarizados y sustentados en evidencia científica, para así lograr un impacto positivo en la reducción de la morbimortalidad y costos de la salud pública.

Edición Diciembre 2019