ROL DE LA FISIOTERAPIA EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

Autores:
Pereira-Rodríguez Javier Eliecer
Peñaranda-Florez Devi Geesel
Waiss-Skvirsky Sandra Sharon
Pereira-Rodríguez Pedro
Arrieta-Mercado Maria Andrea
Hernandez-Montero Adrian
Santana

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés. No hubo financiamiento externo para la presente investigación.

Correspondencia a:
Javier E. Pereira Rodriguez
Correo electrónico: Jepr87@hotmail.com

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Resúmen

Introducción: La enfermedad renal crónica (ERC), afecta y altera la estructura y función renal. Su incidencia se muestra incrementada por el envejecimiento de la población y el aumento de los factores de riesgo. De tal manera, la intervención del fisioterapeuta en un equipo interdisciplinario con enfermedad renal crónica con hemodiálisis se muestra relevante. La fisioterapia interviene mediante el ejercicio físico que se destaca por llevar a cabo una función crucial en el aumento de la sensación de bienestar general del afectado.

Objetivo: Establecer y describir el rol de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica.

Materiales y métodos: Estudios difundidos entre enero del año 2009 hasta el 2019, debido a que uno de los principales propósitos de los autores fue manifestar la evidencia más reciente acerca del procedimiento fisioterapéutico en la afección nefrológica. Se incluyeron estudios de efectos del ejercicio en pacientes con diagnóstico de enfermedad renal crónica y la calidad metodológica de los estudios fue valorada mediante la Colaboración Cochrane y otras metodologías como PRISMA, PEDro y PICO.

Resultados: Pacientes con ERC en hemodiálisis de al menos un año, sometidos a un programa de ejercicios fuerza-resistencia, mejoraron parámetros de fuerza muscular (177,1-270,5 vs 189,6-276,2) capacidad funcional (73.84 ± 15.43 vs 78.46 ± 25.44) y calidad de vida (12.75 ± 2.46 vs 14.30 ± 2.52).<7

Conclusiones: La implementación de este tipo de programas de ejercicio de fuerza resistencia intra-hemodiálisis aumentó la capacidad funcional y mejoró el componente mental de la calidad de vida de los pacientes.

Palabras clave: Terapia por ejercicio, Rehabilitación, Fisioterapia.

ABSTRACT

Introduction: Chronic kidney disease (CKD) affects and alters kidney structure and function. Its incidence is shown increased by the aging of the population and the increase in risk factors. Thus, the intervention of the physiotherapist in an interdisciplinary team with chronic kidney disease with hemodialysis is relevant. Physical therapy intervenes through physical exercise that stands out for carrying out a crucial function in increasing the general feeling of well-being of the affected person.

Objective: To establish and describe the role of physical therapy in chronic kidney disease.

Materials and methods: Studies disseminated between January 2009 until 2019, because one of the main purposes of the authors was to manifest the most recent evidence about the physiotherapeutic procedure in the nephrological condition. Studies of the effects of exercise in patients diagnosed with chronic kidney disease were included and the methodological quality of the studies was assessed using the Cochrane Collaboration and other methodologies such as PRISMA, PEDro and PICO.

Results: CKD patients on hemodialysis of at least one year, undergoing a resistance-resistance exercise program, improved muscle strength parameters (177.1-270.5 vs 189.6-276.2) functional capacity (73.84 ± 15.43 vs 78.46 ± 25.44) and quality of life (12.75 ± 2.46 vs 14.30 ± 2.52).

Conclusions: The implementation of this type of resistance resistance intra-hemodialysis exercise programs increased functional capacity and improved the mental component of the quality of life of the patients.

Key words: Exercise therapy, Rehabilitation, Physiotherapy.

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INTRODUCCIÓN

La enfermedad renal crónica (ERC), es un concepto que define a un grupo de patologías que afectan y alteran la estructura y función renal. Su incidencia se muestra incrementada por el envejecimiento de la población, el aumento de la prevalencia de sus factores de riesgo como la diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial u obesidad e inclusive, por el diagnóstico precoz de la misma1. De primera instancia la enfermedad renal crónica conlleva un estado catabólico de afección oxidativa, inflamación y desnutrición que nos lleva a la pérdida de masa muscular esquelética y deficiencia de ésta2.

Hasta ahora, ha sido complicado realizar un recuento de la prevalencia-incidencia de la ERC y de la mortalidad por estas razones debido a la poca información registrada y las restricciones de los informes anteriores, sin embargo la OMS en 2015 mostró una incidencia mundial de 10%, de la ERC en instancias de “epidemia silenciosa” debido a que pasa desapercibida para la población general, por lo tanto, se infiere que la incidencia de la mortalidad por enfermedad renal crónica, ajustada por sexo, fue mayor para el sexo masculino que para el femenino (54.1 vs 45.9%)3.

Por otro lado, la ERC también conlleva una carga desproporcionadamente elevada de patologías cardiovasculares que se puede reflejar directamente en el desempeño físico2. Además, existen pacientes con tratamiento de hemodiálisis (HD) que presentan poco hábito de actividad física4. De tal manera, la intervención del fisioterapeuta en un equipo interdisciplinario encargado de los pacientes con enfermedad renal crónica y en hemodiálisis se muestra relevante, pues va a brindar beneficios en el estado físico, y por lo tanto una mejora en la calidad de vida. La fisioterapia interviene mediante el ejercicio físico que se destaca por llevar a cabo una función crucial en el aumento de la sensación de bienestar general del afectado5. Sin embargo, estudios6 muestran que otras alternativas de los entrenamientos se han realizado con pacientes de HD. Siendo este tipo de entrenamiento enfocados hacia la resistencia, ejercicio aeróbico y la combinación de los dos.

También, en estos pacientes se presenta una evolución en las costumbres higiénico-dietéticas, debido a que se vuelven más saludables, y el ejercicio terapéutico tiene un impacto que actúa como relajación que interviene para reducir los niveles de estrés y fatiga6. Según González y Vega4 alrededor de un 70% de los pacientes en hemodiálisis sufren algunos síntomas articulares, y el predominio de estos síntomas aumentan con la edad. Así mismo, los pacientes con enfermedad renal crónica les surgen bastantes dificultades por los efectos en varios sistemas debido de la insuficiencia renal y su tratamiento. Los pacientes afirman que la fatiga es el síntoma que les impide gozar de una vida normal6. Maniam et al.7 en su estudio asegura que la fatiga se asocia con la aparición de insomnio, malestar físico y depresión entre los pacientes que son tratados con HD por fatiga, lo que conduce a un estilo de vida sedentario. Este tipo de pacientes se distinguen de otros, por su alta complejidad, un peor desarrollo durante los tratamientos prescritos, un elevado nivel de dependencia y gran cantidad de trastornos asociados en conjunto. Debido a estos aspectos, uno de los principales detalles en el tratamiento del paciente de enfermedad renal tendría que estar concentrado en ofrecerle un proceso de rehabilitación física óptimo ofrecido por la fisioterapia8.

La poca actividad física significa una gran problemática para los pacientes de ERC, de este modo el rol de los fisioterapeutas, es aportar de manera relevante a la prevención, en el control de la evolución y en la disminución de afecciones presentadas, además de proveer un programa de ejercicio terapéutico que podría tener un gran impacto para la mejora de la calidad de vida e inclusive tener una trascendencia positiva en la mortalidad de los pacientes renales9. Sin embargo, en algunas ocasiones se desconoce a totalidad el accionar de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica y es por ello, que surge como pregunta de investigación: ¿Cuál es el rol de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica?, por lo tanto, el objetivo de la presente investigación es: Establecer y describir el rol de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño

Se llevó a cabo una verificación investigativa con análisis retrospectivo y descriptivo de distintas bibliografías publicadas en las bases de datos indexadas entre enero del año 2009 hasta el 2019. Cada estudio con humanos se verificó el cumplimiento de las consideraciones éticas para estudios en seres humanos y que contó con una aprobación informada y la autorización para que los datos se utilizaran con propósitos académicos.

Estrategia de búsqueda

Para el desenvolvimiento de la revisión sistemática se tomaron en cuenta las recomendaciones de la colaboración Cochrane. Así mismo, se realizó la recopilación de los estudios a través de los ítems para la inclusión de estudios para las revisiones sistemáticas de la Declaración de PRISMA10 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

Se realizó la búsqueda de estudios en las bases de datos Ebsco, Scielo, Medline, Medscape, PubMed Central, EMBASE, Redalyc, DOAJ y OVID. Además, se revisaron revistas especializadas como Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, American Medical Association, Journal of Internal Medicine, American College Sport of Medicine, APTA Journal.

En cuanto a la estrategia de búsqueda, combinando el uso de operadores booleanos AND y OR, fue la siguiente: (renal failure and physiotherapy) OR acute renal failure) OR Nephrology and physiotherapy) OR physiotherapy in Nephrology) AND Renal failure) OR renal insufficiency) OR kidney deterioration) OR acute renal failure) OR chronic renal failure AND microangiopathy) OR macroangiopathy) AND Exercise and renal Failure). Y de igual manera en el idioma español.

En la extracción de búsqueda en la bibliografía se confinó a estudios difundidos entre enero del año 2009 hasta el 2019, debido a que uno de los principales propósitos de los autores fue manifestar la evidencia más reciente acerca del procedimiento fisioterapéutico en la afección nefrológica, dado que con esto; se permitirá realizar metodologías preventivas, de procedimientos terapéuticos que se adelanten al periodo patológico de la enfermedad renal y dar a conocer el accionar de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica. De igual modo, destacamos que los lenguajes utilizados para la búsqueda fueron inglés y español en las distintas plataformas y revistas antes nombradas.

Criterios de selección

Se incluyeron estudios que evaluaran los efectos del ejercicio en pacientes con diagnóstico de ERC, mayores de 18 años. Por otra parte, se agregaron artículos en español e inglés difundidos entre el año 2009 al 2019 en las bases de datos indexadas. Se evitaron en primera instancia documentos tipo literatura gris (libros, tesis, trabajos de grado, otros) e investigaciones elaboradas con animales. De igual modo, se excluyeron todo trabajo que tras la valoración del título, resumen y palabras clave se contemplaron que no satisfacen los estándares de aceptabilidad de nuestra investigación. Finalmente, se eliminaron aquellas investigaciones no concluyentes o que tras la valoración del escrito completo no cumplían con nuestro propósito y no respondían nuestra pregunta de investigación ni ayudaban a resolver los objetivos planteados.

Selección de estudios

La recolección y selección de los diferentes documentos fue efectuada por un autor (A. H-M), revisados y estudiados por un segundo y tercer investigador (S. W-S - D. P-F) y aceptado por todos los colaboradores de la investigación. En relación con los criterios de selección, la evaluación del cumplimiento fue llevado a cabo por un tercer participante (P. P-R); la apreciación con el texto completo fue realizada por el cuarto miembro (M. A-M) y la descripción de datos por otros (J. P-R – A. H-M) de forma independiente. Los estudios que fueron seleccionados con anterioridad debían ser publicados entre enero de 2014 a junio de 2019, la muestra de los artículos e inspección de estos debían ser en seres humanos y que los resultados definieran: ¿Cuál es el rol de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica?. Para finalizar, un formulario para el Study eligibility form fue establecido según el sistema PICO11 (Patient, Problem or Population, Intervention, Comparison, control or comparator, Outcomes) para la práctica de la Medicina Basada en Evidencias.

No se consideraron datos referentes a sexo, tipo de población, ni etnia para llegar a responder nuestra pregunta de investigación; y un autor (J. P-R.) se encargó de comprobar el cumplimiento de las recomendaciones éticas en la investigación de humanos en cada uno de los artículos incluidos. Por otra parte, se excluyeron los estudios que hubiesen sido tesis de grado en educación superior, investigaciones con animales o que no cumplieran con los criterios de inclusión y finalmente, que no fueran memorias de congresos de las sociedades y/o academias anteriormente mencionadas.

Evaluación de la calidad

La calidad metodológica de los estudios fue valorada mediante la evaluación del riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane por el autor principal (J. P-R). Mediante esta herramienta se definió el sesgo en la selección de estudios frente a los criterios de selección de los estudios y pérdidas de documentos. Por otro lado, también se determinó el sesgo de detección, información y otros sesgos (fuentes de obtención de la información, cantidad, naturaleza y manejo de los documentos, otros). Además, el riesgo de sesgo fue valorado mediante la escala de PEDro12 (en inglés Physiotherapy Evidence Database). La escala de PEDro consta de 10 apartados que valoran la validez interna (criterios 2-9) y la información estadística de los ensayos clínicos (criterios 10 y 11). La presente escala basada en la lista Delphi desarrollada por Verhagen et al. (1998) asigna 1 ó 0 punto según cumpla o no con el ítem que se evalúa. Para la interpretación de los resultados obtenidos en la escala mencionada, nos basamos en los criterios de Moseley et al.13.

Extracción de datos y análisis

Todos los estudios analizados fueron valorados de forma independiente por dos revisores (D. P-F y P. P-R), Se excluyeron las investigaciones duplicadas que se adquirieron en la búsqueda y después se realizó una filtración de los estudios con base al título y resumen, los artículos elegidos después de esta primera etapa, fueron valorados seguidamente en su totalidad una vez más de manera independiente por cada uno de los revisores eligiendo los que satisfacían los estándares de elegibilidad para su valoración completa.

RESULTADOS

Se realizó la búsqueda de estudios clínicos en algunas revistas y bases de datos como lo fueron: PUBMED, Medscape, MEDLINE, EBSCO HOST, y Google Scholar entre otros. Dando un resultado final de 7 estudios14-19 incluidos en la presente investigación y que luego fueron sometidos a una evaluación metodológica mediante la escala de PEDro. En general, la calidad de la evidencia recolectada sobre "El rol de la fisioterapia en la enfermedad renal crónica" fue buena. Debido que según Moseley et al.13 en toda investigación con un resultado post escala PEDro de igual o mayor a 5/10 pueden ser considerados como estudios de alta calidad metodológica y bajo riesgo de sesgo. Dicho esto, resaltamos que el 100% de los estudios seleccionados obtuvieron una calificación de alta calidad metodológica y bajo riesgo de sesgo por sus calificaciones mayores a 5 en la escala PEDro (Tabla 1) y en la tabla 2 se podrá visualizar las caracteristicas de cada uno de ellos.

Entrenamiento físico

En los resultados obtenidos se encontraron con mayor relevancia los ejercicios aeróbicos, de fuerza y resistencia, provocando una significativa disminución en la debilidad muscular provocada por el sedentarismo en el grupo experimental versus grupo control (p= 0.020), la dosificación variaba desde los 20 minutos hasta los 40 en un periodo de 8 semanas en promedio. Pacientes con ERC en HD de al menos un año, sometidos a un programa de ejercicios fuerza-resistencia, mejoraron parámetros de fuerza muscular (177,1-270,5 vs 189,6-276,2)20, capacidad funcional (73.84 ± 15.43 vs 78.46 ± 25.44)15 y calidad de vida (12.75 ± 2.46 vs 14.30 ± 2.52)14 relaciona con la salud.

Rehabilitación pulmonar

En este apartado, la rehabilitación se sugiere con un programa de entrenamiento de la fuerza muscular respiratoria mediante el uso de un vacuómetro en pacientes con ERC sometidos a HD. La prueba de caminata seis minutos y manovacuometría, y con respecto a las presiones respiratorias máximas, el presente estudio mostró la eficacia de un protocolo de fisioterapia respiratoria y motora en la mejoría de las presiones respiratorias mixtas15. Teniendo en cuenta que la enfermedad renal crónica tiene un curso progresivo y crónico, el hecho de que los medios de las presiones respiratorias máximas hayan aumentado, incluso de una manera no estadísticamente significativa (0.60 0.64 vs 0.77-0.64; p= 0.05), puede considerarse un signo positivo16.

Educación a los familiares

En los estudios seleccionados no se evaluó directamente el impacto de la fisioterapia sobre la educación a los pacientes o familiares, sin embargo este programa pudiera servir de orientación no solo a familiares con casos de ERC sino también a profesionales de la salud que trabajan en el cuidado de pacientes con ERC en HD.

Adhesión al tratamiento

En la presente investigación se logró determinar que una de las razones por las que los pacientes no continúan con una terapia de rehabilitación, es por las interrupciones en el tratamiento de su hemodialisis, inestabilidad hemodinámica, complicaciones o efectos de la HD. Además, tambien afecta la baja adherencia al programa de fisioterapia18.

Otros

La mayoría de los pacientes, presentan una pérdida progresiva de masa corporal en el procesos de hemodiálisis17. En los estudios evaluados se evaluaron a los pacientes después del tratamiento y resultó que no disminuyeron el peso corporal (74,4 ± 5,1 vs 74,3 ± 5,2)18, manteniendo su IMC posterior a la intervención (23,8-27,9 vs 23,6-28,0)20, aumentaron la fuerza isométrica 4,1% y 4,3% principalmente en músculos de miembros superiores e inferiores respectivamente, además el fortalecimiento de la musculatura participante en la respiración. Tambien, se demostró la importancia de la fisioterapia para aumentar la condición física mejorando 5,7% en relación a la evaluación inicial20 y la calidad de vida (p= 0,006 vs 0,017)14 de dichos pacientes. Es de resaltar, que se conoce por las guias clínicas, documentos y areas de intervención de la fisioterapia en donde su accionar no es solo ejercicio aerobico y de fuerza, sino tambien un soporte en cuidados paliativos, fisioterapia de piso pelvico, fisioterapia cardiovascular para prevenir sindrome renocardiaco y otros transtornos cardiovasculares y tambien en el area de la neurorehabilitación. No obstante, existe un deficit de evidencia cientifica que muestre los hallazgos, impacto, efectos y beneficios de la fisioterapia en sus diferentes areas alrededor de la paciente renal.

DISCUSIÓN

La evidencia presentada en esta revisión es muy concisa, ya que expresa de manera directa los resultados de la efectividad del ejercicio como tratamiento en la ERC, debido a que se realizaron pruebas iniciales y estas evaluaciones cuantificaron la fuerza máxima y la fuerza de resistencia en la musculatura respiratoria y la musculatura afectada por el sedentarismo. Parece claro que este tipo de ejercicio aumenta la capacidad de ejercicio de los pacientes en HD. Por lo tanto, este dato es muy importante, ya que esto se traduce en una mayor independencia y funcionalidad en la vida diaria de estos pacientes. Este hallazgo coinciden con las observaciones de estudios previos21, que demostraron mejoras relevantes con la aplicación de un programa de ejercicio de fuerza muscular, como con la utilización de ejercicio combinado aeróbico y de resistencia al tiempo de la aplicación del tratamiento de HD.

Así mismo, la fuerza que se encuentra en los miembros inferiores está relacionada con la capacidad aeróbica de los pacientes con ERC, por lo tanto es de esperar que un programa de fuerza en los miembros inferiores resulte en una mejora en el tiempo de ejercicio medido en la prueba de esfuerzo. Ahora bien, todos los estudios seleccionados en la presente investigación, encontraron un aumento en la fuerza después de la intervención. Se evaluó la fuerza de las extremidades inferiores en pacientes en hemodiálisis, y los puntajes en la prueba de estar de pie aumentaron de 18.3 ± 5.1 a 19.7 ± 6.7 (p= 0.009) en el grupo de intervención en comparación con el grupo control22. De acuerdo a lo anterior, se indica que los pacientes en hemodiálisis también son más débiles en comparación con sujetos sedentarios sanos, y la debilidad puede contribuir a su mal funcionamiento físico. Presumimos que las personas con ERC no tratadas con hemodiálisis de mantenimiento habrían disminuido el rendimiento físico y que el rendimiento físico estaría asociado con el riesgo de mortalidad por todas las causas, independientemente de la comorbilidad conocida y la función renal23,24. Además, observando los cambios en la calidad de vida del grupo de intervención, el componente mental mostró un incremento significativo25. Los bajos niveles iniciales del componente mental en el grupo de intervención pudieron haber colaborado a este resultado. Pero, en la comparación previa y posterior al entrenamiento, hubo una mejora estadísticamente significativa (p <0.05) en la presión inspiratoria máxima, el número de pasos logrados, la calidad de vida y en el componente mental en los grupos entrenados en comparación con el grupo control25. Tambien resaltamos, que hubo aumentos significativos en las puntuaciones de las dimensiones de la calidad de vida en el grupo experimental después de la intervención (p≤0.05)26, resultados similares a los encontrados en nuestra investigación.

Por lo tanto, la comparación de las diferencias de medias al comienzo y dos meses después en los dos grupos mostró que los puntajes relacionados con las dimensiones de la calidad de vida en el grupo experimental fueron significativamente mayores que el grupo de control. Los resultados de esta revisión deberían abordar una brecha de conocimiento significativa en el manejo de la ERC e informar el diseño de un estudio más amplio sobre el efecto del ejercicio sobre la progresión de la ERC. Se considera que esta revisión es un reflejo de la literatura en el ámbito del ejercicio en pacientes en HD, con un volumen de estudios relativamente elevada, pero que se reduce de forma drástica cuando se considera la calidad metodológica de los mismos, siendo por eso la selección de 7 estudios de alta calidad para nuestra investigación.

La principal limitación encontrada en los propios estudios incluidos, fue la diversidad de instrumentos utilizados para medir una misma variable, escasez de detalle en el protocolo de ejercicio, variabilidad de la duración de la intervención y forma de presentación de resultados. Además, de las multiples variables alrededor del paciente con ERC y las multiples intervenciones que realiza la fisioterapia en un paciente con enfermedad renal crónica pero que fueron plasmadas ni evaluadas en los estudios seleccionados.

CONCLUSIONES

El fisioterapeuta es un profesional indispensable para el equipo interdisciplinario alrededor del paciente renal. Y la implementación de los programas de ejercicio en las unidades de hemodiálisis debe ser considerada como una oportunidad única para mejorar la salud de los pacientes, mediante un plan de trabajo de fuerza, resistencia intra-hemodiálisis, debido que aumenta la capacidad funcional, mejora el componente mental y la calidad de vida de los pacientes, por lo que se destaca que el ejercicio terapéutico supervisado por un profesional idoneo como un fisioterapeuta durante el tratamiento de la ERC genera resultados beneficiosos para el paciente.

Ver Bibliografia

Compromiso ocular por Citomegalovirus en el trasplante renal

Autores:
Gianserra R
Pomeranz V
Trimarchi H

Servicio de Nefrología y Trasplante renal. Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia a:
Gianserra Raquel
Correo electrónico: raquelgianserra@hotmail.com
Tel. (0381) 155427177

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Resúmen

Dentro de las drogas inmunosupresoras disponibles para el manejo del trasplante renal se encuentra el Belatacept. Hay pocos datos disponibles sobre la replicación viral y la infección ocular por Citomegalovirus (CMV) en pacientes que reciben Belatacept. Presentamos dos casos de compromiso ocular por CMV en pacientes con trasplante renal luego del cambio tardío de su inmunosupresión a Belatacept.

Métodos: Reporte de casos.

Palabras Clave: Trasplante renal, retinitis, uveítis, Citomegalovirus, Belatacept

SUMMARY

Among the immunosuppressive drugs available for the management of kidney transplant is Belatacept. Few data are available on ocular viral replication and Cytomegalovirus (CMV) infection in patients receiving Belatacept. We present two cases of ocular CMV in kidney transplant patients after the late change of their immunosuppression to Belatacept.

Methods: Case report.

Keywords: Kidney transplant, Cytomegalovirus, retinitis, uveitis, Belatacept

Resultados

El CASO A: paciente femenina de 72 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica secundaria a glomerulopatía membranosa diagnosticada en 1983. Recibió un trasplante renal con donante cadavérico en 2008. Presentó deterioro de la capacidad visual, diagnosticándose retinitis por CMV. Presentó escasa respuesta a Ganciclovir, con aumento, intratratamiento, de la carga viral (CV) de CMV a 6000 copias/ml log 3.8, con mayor disminución de agudeza visual y empeoramiento en fondo de ojo. Se agregó Foscarnet con respuesta favorable. El CASO B: paciente de sexo femenino de 55 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica (IRC) secundaria a esclerosis focal y segmentaria por síndrome urémico hemolítico en la infancia. Recibió un trasplante renal con donante cadavérico en 2008. Presentó disminución de agudeza visual a predominio de ojo izquierdo, CV CMV de 1650 copias/ ml, por lo que inicia Valganciclovir. Por diagnóstico de uveítis y reitinitis por CMV se interna inicia tratamiento con Ganciclovir, y luego Valganciclovir vía oral. Su último control por oftalmología no mostró progresión de las lesiones.

Results

CASE A: 72-year-old female patient with a history of chronic renal failure secondary to membranous glomerulopathy diagnosed in 1983. She received a kidney transplant with a cadaveric donor in 2008. She presented vision impairment, diagnosis of CMV retinitis. She presented little response to Ganciclovir, with an increase in intra-treatment of CMV CV to 6000 copies/ml log 3.8, with a greater decrease in visual acuity and worsening of the fundus. Foscarnet was added with a favorable response. CASE B: 55-year-old female patient with a history of CRF, secondary to focal and segmental sclerosis due to hemolytic uremic syndrome in childhood. She received a kidney transplant with a cadaveric donor in 2008. She presented a decrease in visual acuity with a predominance of the left eye, a CMV CV of 1650 copies / ml, for which she started Valganciclovir. CMV uveitis and mild retinitis was diagnosed, treatment with Ganciclovir was started, and then Valganciclovir orally. Her last ophthalmology check-up did not experience progression of the lesions.

Conclusión

No está claro el grado de implicancia en que el Belatacept predispone a la infección ocular por CMV y el mecanismo por el cual lo hace. El diagnóstico temprano de la retinitis por CMV y su tratamiento siguen siendo cruciales para obtener el mejor pronóstico visual para estos pacientes. Se podría considerar la monitorización regular de los títulos de CMV en sangre. Además, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de presentación de la retinitis por CMV, para iniciar una terapia antiviral y prevenir el daño ocular permanente.

Conclusion

It is unclear the degree of implication that Belatacept predisposes to CMV infection and the mechanism by which it does so. Early diagnosis of CMV retinitis and its treatment remain crucial to obtain the best visual prognosis for these patients. Regular monitoring of blood CMV titers could be considered. In addition, you should inform patients about the signs and symptoms of ocular CMV, to start antiviral therapy and prevent permanent eye damage.

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INTRODUCCIÓN

El trasplante renal es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con enfermedad renal crónica en etapa terminal, ofreciendo una mejoría en la morbimortalidad y en la sobrevida de los pacientes 1

Dentro de las drogas inmunosupresoras disponibles para el manejo inmunosupresor del trasplante renal se encuentra el Belatacept, un bloqueante selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que se une a CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígenos, bloqueando las señales coestimulatorias y disminuyendo la producción de interleucina 2, interferón γ, interleucina 4 y TNF α. Los linfocitos T activados son los mediadores predominantes del rechazo de los injertos 2

El Belatacept es un inmunosupresor relativamente nuevo, efectivo, y que evita la toxicidad renal y extra renal asociada con los Inhibidores de la Calcineurina (CNI), cuyos resultados a largo plazo están siendo evaluados 3

Con respecto a las infecciones virales, incluyendo la producida por Citomegalovirus (CMV), se observan con mayor frecuencia en pacientes que reciben CNI en comparación con los que reciben inhibidores de m-TOR 4 y en pacientes que reciben derivados del ácido micofenólico en comparación con Azatioprina 5

Sin embargo, hay pocos datos disponibles sobre la replicación viral y la infección por CMV en pacientes que reciben Belatacept, sobre todo a largo plazo 6, y del compromiso ocular viral asociado a dicho inmunosupresor.

Presentamos a continuación dos casos de compromiso ocular por CMV en pacientes con trasplante renal luego del cambio tardío de su inmunosupresión a Belatacept.

CASOS CLINICOS

CASO A

Paciente femenina de 72 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica secundaria a glomerulopatía membranosa diagnosticada en 1983. Recibió un trasplante renal con donante cadavérico en 2008. Recibía en forma crónica Meprednisona, Micofenolato sódico y Tacrolimus. Cuatro años antes del inicio de la clínica oftalmológica, por toxicidad renal y cardiovascular asociada a CIN se rota a Belatacept. En 2018, es decir 2 años después, evoluciona con reactivación de CMV, requiriendo reducción de dosis de Micofenolato sódico y tratamiento secuencial con Ganciclovir y luego Valganciclovir. Evoluciona con deterioro de la capacidad visual, diagnosticándose retinitis por CMV. Recibió Ganciclovir, luego Valganciclovir, y tratamiento local, sin mejoría, con pérdida progresiva de la visión. La paciente solicitó retomar el tratamiento con CIN y suspender el Belatacept. En internación posterior por neumonía secundaria a parainfluenza intercurre con mayor disminución de agudeza visual del ojo derecho, detectándose en el fondo de ojo del lado izquierdo lesión hipopigmentada en polo posterior y lesiones leves similares en periferia (secuelas de episodio anterior), y en ojo derecho hemorragias puntiformes en arcadas temporales y retinitis en arcada y periferia, cuadro compatible con retinitis por CMV activo. Se realiza carga viral (CV) de CMV con resultado detectable con 1375 copias/ml (log 3.1).

Presentó escasa respuesta a Ganciclovir, con aumento de la CV CMV a 6000 copias/ml log 3.8, con mayor disminución de agudeza visual de ojo derecho y empeoramiento en fondo de ojo evidenciándose en ojo derecho aumento de la retinitis y hemorragias en arcada y temporal. No se pudo realizar test de resistencia al Ganciclovir por falta de cobertura.

Se agregó Foscarnet al tratamiento con respuesta favorable. Cumplió 32 días de tratamiento con Ganciclovir y 22 días de Foscarnet. Actualmente en tratamiento con Valganciclovir. Ultima CV CMV < 1000 copias/ml (log < 3) no detectable.

En control con fondo de ojos se objetiva mejoría de la inflamación retiniana.

CASO B

Paciente de sexo femenino de 55 años con antecedentes de IRC secundaria a esclerosis focal y segmentaria por síndrome urémico hemolítico en la infancia. Recibió un trasplante renal con donante cadavérico en 2008, inmunosupresión de mantenimiento: Tacrolimus, Micofenolato sódico y Meprednisona.

En 2009 se rota Tacrolimus a Everolimus. En 2012 intercurre con neumonitis grave secundaria a Everolimus, por lo que se vuelve a rotar a Tacrolimus. En 2013 se rota a Belatacept por toxicidad renal por Tacrolimus. Se interna en enero de 2020 por disminución de agudeza visual a predominio de ojo izquierdo, CV CMV de 1650 copias/ ml, por lo que inicia Valganciclovir. Es evaluada por oftalmología y en el fondo de ojo se evidencia: ojo derecho normal, ojo izquierdo con escasos exudados inespecíficos en periferia temporal, escasos precipitados en descemet, cristalino con depósitos iridianos (uveítis), reitinitis leve. Por diagnóstico de uveítis por CMV se interna e inicia tratamiento con Ganciclovir, y luego Valganciclovir vía oral. Su último control por oftalmología no mostró progresión de las lesiones.

DISCUSION

La enfermedad por CMV se considera la complicación más frecuente después del trasplante de órganos sólidos 7

En Estados Unidos la tasa de prevalencia de seroconversión positiva de CMV es del 50%, aunque ésta varía según la edad, la geografía y el estado socioeconómico. En otros países la prevalencia del CMV se ha reportado entre 30-97%. 8

La infección por CMV puede afectar a casi todos los órganos, presentándose en diversas formas, como fiebre de origen desconocido, neumonía, mononucleosis like, leucopenia, trombocitopenia, gastroenteritis, hepatitis, encefalitis, mielitis, colitis, uveítis y neuropatía. Uno de los principales órganos diana para el CMV es el ojo, en forma de retinitis 8

Manifestaciones oculares:

En más de la mitad de los pacientes infectados, la retinitis por CMV es asintomática y se descubre durante el examen oftálmico de rutina. Cuando los síntomas oculares están presentes, incluyen: disminución de la agudeza visual, visión borrosa, escotomas centellantes y moscas volantes, siendo la visión borrosa el síntoma ocular más común 9

Las manifestaciones del fondo de ojo consisten en una retinitis necrotizante de espesor total, exudados blancos perivasculares, inflamación leve de la cámara anterior del vítreo, hemorragias, vasos sanguíneos envainados, acumulación de líquido subretiniano y necrosis activa adyacente a la retina cicatrizada. La presentación inicial puede variar desde pequeñas áreas focales que representan “manchas de algodón” hasta grandes lesiones con áreas de hemorragia difusa 10

La característica más distintiva de la retinitis por CMV es un borde blanco opaco en la lesión, que refleja el edema retiniano y la necrosis. Esta opacidad tiende a ser mayor en pacientes con mayores grados de inmunosupresión. A medida que avanza la retinitis, la retina se vuelve atrófica y puede provocarse desprendimiento de la misma 11

Tratamiento de la Retinitis por CMV

En cuanto al tratamiento de la retinitis por CMV, éste involucra la administración de medicación antiviral oral, endovenosa (IV) e intravítrea (IVI). Los principales medicamentos antiviricos empleados son: Valganciclovir (oral), Ganciclovir (IV, IVI), Foscarnet (IV, IVI) y Cidofovir (IV, IVI) 11

La ubicación de las lesiones nos marca, en gran medida, el algoritmo de tratamiento. Para los pacientes con lesiones que amenazan la vista se recomiendan inyecciones intravítreas junto con terapia sistémica. Para los pacientes sin lesiones que amenazan la vista de inmediato, la terapia sistémica sola con controles estrechos de fondo de ojo, es aceptable 11

Los estudios comparativos de agentes sistémicos anti-CMV no han demostrado superioridad de uno sobre otro. La elección del medicamento antiviral es multifactorial y está influenciada por la capacidad de tolerar medicamentos orales, efectos adversos, interacciones medicamentosas y el cumplimiento previsto u observado de la terapia 12

Ganciclovir fue el primer agente antiviral aprobado para el tratamiento del CMV. El mecanismo principal de la acción es la inhibición de la replicación del ADN del CMV a través de una ADN polimerasa 13

Valganciclovir es un profármaco oral que se convierte en Ganciclovir, y fue aprobado para su uso en retinitis por CMV en el año 2000. Puede usarse para terapia de inducción y mantenimiento y tiene un excelente perfil de absorción y concentraciones sistémicas del fármaco 14

El Foscarnet inhibe la replicación del ADN del CMV, es altamente nefrotóxico y puede causar anormalidades electrolíticas 11

Cidofovir se fosforila por quinasas intracelulares e inhibe de forma competitiva la producción de desoxicitidinatrifosfateína en el ADN viral a través de la ADN polimerasa. Debido a los efectos secundarios sistémicos como ser la nefrotoxicidad y el hecho que requieren una prehidratación intravenosa con solución salina y la administración de Probenecid en cada infusión, el Cidofovir no se usa actualmente como terapia de primera línea 15

La terapia intravítrea única no se recomienda comúnmente, excepto en circunstancias en que la terapia sistémica está contraindicada. La monoterapia local puede utilizarse con mayor frecuencia en pacientes postrasplante. Las complicaciones asociadas con la terapia intravitrea incluyen aumento de la presión intraocular, desprendimiento de retina, hemorragia vítrea e infección intraocular 16

Se ha observado que los pacientes tratados en forma conjunta con Ganciclovir y Foscarnet tienen una mayor sobrevida que los que recibieron cualquiera de los dos medicamentos solos. No se observó toxicidad adicional con la combinación de Foscarnet y Ganciclovir en pacientes con enfermedad grave por CMV 11

Letermovir es un medicamento antiviral que, a partir de 2017, ha sido aprobado para la profilaxis en receptores de trasplante de células hematopoyéticas alogénicas. La profilaxis con Letermovir resultó en menor riesgo de infección por CMV clínicamente significativa en comparación con placebo 17

El Valganciclovir y el Ganciclovir se usan de forma rutinaria en el trasplante de órganos sólidos. Hay estudios en curso para evaluar el uso de Letermovir en pacientes con trasplante de órganos sólidos 11

Se están evaluando medicamentos dirigidos al ácido ribonucleico (ARN) y al bloqueo de la traducción del ARN a las proteínas necesarias para la replicación del CMV 11

Rol de la inmunosupresión y la enfermedad por CMV

No está claro el grado de implicancia en que el Belatacept predispone a la infección por CMV y el mecanismo por el cual lo hace.

En un estudio realizado por Glotz et al. se observó que en la terapia de inducción con Timoglobulina y con terapia de mantenimiento con Tacrolimus o Sirolimus, la tasa de infección por CMV fue estadísticamente mayor en el grupo de Tacrolimus 18

Webster et al. mostraron que cuando los inhibidores de mTOR reemplazan a los antimetabolitos, el riesgo de infección por CMV se redujo en un 51% 19

Grinyo et al descubrió que los pacientes que se roto su inmunosupresión a Belatacept tuvieron una mayor incidencia de infecciones virales de cualquier tipo (14.6 frente a 11 por 100 personas-año) en comparación con los que recibieron Inhibidores de la Calcineurina 20

En el estudio BENEFIT- EXT de fase III se comparó Belatacept con ciclosporina para pacientes que recibieron riñones de donantes con criterios extendidos y mostró una incidencia ligeramente mayor de infección por CMV en los tratados con Belatacept (2.20 frente a 1.94 frente a 1.71 por 100 personas-año) 21 Estos datos contrastan con el estudio inicial de fase III de Belatacept (BENEFIT), que no informó un mayor riesgo de infección viral 22

En contraposición a los hallazgos anteriores, el estudio realizado por Kamar el al. demostró que el Belatacept como terapia de mantenimiento en pacientes trasplantados renales no aumenta la incidencia de infecciones por CMV, BKV o JCV en comparación con la terapia con Ciclosporina 23

En un artículo publicado en 2019 por Chen et al. se informan los primeros casos de retinitis por CMV en pacientes inmunosuprimidos con Belatacept 24

En cuanto al compromiso ocular, existen pocos casos reportados al momento sobre retinitis por CMV asociados a terapia inmunosupresora con Belatacept.

Conclusión

A medida que los agentes inmunosupresores y las tasas de sobrevida de los injertos renales fueron mejorando, las infecciones y los cánceres se han convertido en las principales barreras para la sobrevida libre de enfermedad después del trasplante. Actualmente hay una mayor cantidad de pacientes inmunosuprimidos con sobrevidas más prolongadas, por lo que se observa una mayor incidencia de infecciones oportunistas, entre ellas las infecciones virales 1

En los casos presentados se enfatiza que la retinitis por CMV puede amenazar la visión en pacientes con trasplante renal. El diagnóstico temprano y el tratamiento de la retinitis siguen siendo cruciales para obtener el mejor pronóstico visual para estos pacientes. Se podría considerar la monitorización regular de los títulos de CMV en sangre. Además, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de presentación de la retinitis por CMV, para iniciar una terapia antiviral y prevenir el daño ocular permanente.

Ver Bibliografia

Crisis renal esclerodérmica: Reporte de un caso
Scleroderma renal crisis: A case report

Autores:
Lodolo, M. J.
Forrester, M.
Trimarchi, H.

Servicio de Nefrología y Trasplante renal. Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia a:
Lodolo, María Jimena
Servicio de Nefrología. Hospital Británico de Buenos Aires. Perdriel N° 74. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
Correo electrónico: nefrologiabritanico@gmail.com
Tel. (+54) (011) 4309-6400

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Resúmen

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad de etiología desconocida que se manifiesta en forma localizada o sistémica. Se caracteriza por daño vascular, infiltrados mononucleares y fibrosis de tejido conectivo. Es más frecuente en mujeres entre 30 y 50 años, con pico de incidencia en la quinta década. La principal manifestación renal de la esclerosis sistémica es la crisis renal esclerodérmica (CRE)1. Esta condición se caracteriza clásicamente por hipertensión de fase acelerada e injuria renal aguda (IRA), pudiéndose presentar incluso con normotensión, con un peor pronóstico 2. Históricamente fue mortal hasta finales de la década de 1970 siendo aquello revolucionado de manera drástica con el advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como pilar fundamental del tratamiento 3,4. Sin embargo, en la era actual persiste una proporción significativa de pacientes (40%) con elevada mortalidad y requerimiento de diálisis crónica pese a una instauración temprana de dicha terapéutica. Reconocer a los pacientes con alto riesgo es clave para disminuir la morbi-mortalidad asociada; entre ellos a destacar los pacientes con afectación difusa temprana de la piel por esclerodermia y aquellos con presencia del anticuerpo anti-ARN polimerasa III 5,6.

Palabras claves: injuria renal aguda, crisis hipertensiva, esclerosis sistémica.

ABSTRACT

Systemic sclerosis (ES) is a disease of unknown etiology that manifests itself locally or systemically. It is characterized by vascular damage, mononuclear infiltrates and connective tissue fibrosis. It is more frequent in women between 30 and 50 years old, with a peak incidence in the fifth decade. The main renal manifestation of systemic sclerosis is scleroderma renal crisis (CRE). This condition is classically characterized by accelerated hypertension and acute kidney injury (AKI), and may even present with normotensive, which is associated to a worse prognosis. Historically, it was universally fatal until the late 1970s, fundamentally being drastically revolutionized with the advent of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE) as the cornerstone of treatment. However, in the current era, a significant proportion of patients (40%) persist with high mortality and require chronic dialysis despite an early introduction of such therapy. Recognizing high-risk patients is the key to reducing associated morbidity and mortality; These include patients with early diffuse skin involvement due to scleroderma and those with the presence of the anti-RNA polymerase III antibody.

Keywords: acute renal failure, hypertensive crisis, systemic sclerosis.

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Presentación del caso

Paciente femenina de 40 años de edad, de raza blanca, oriunda de la provincia de Chubut, con antecedentes de tabaquismo con cese del mismo en el año 2017, apendicectomía, colecistectomía y diagnóstico de Esclerosis Sistémica (ES) en el mes de abril de 2019 en contexto de úlceras cutáneas, esclerodactilia, microstomía y marcada esclerosis de cara, tronco y zonas proximales y distales de cuatro miembros, en tratamiento con corticoterapia (deflazacort).

Paciente derivada en el mes de octubre del año 2019 desde su ciudad de origen hacia nuestro nosocomio a fin de realizar una evaluación reumatológica, realizándose diagnóstico de herpes zoster viral metamérico dorsal izquierdo, por lo que inicia tratamiento con aciclovir vía oral de manera ambulatoria.

Cursa internación en otro centro médico desde el día 26 de diciembre de 2019 por cuadro de astenia e hipotensión arterial, el cual se interpreta como insuficiencia suprarrenal por suspensión voluntaria brusca de corticoterapia; recibiendo dosis de estrés de los mismos y evolucionando con hipertensión arterial de difícil manejo, insuficiencia renal aguda KDIGO III con requerimiento de inicio de hemodiálisis aguda, anemia y aumento de los valores de LDH. Es derivada hacia nuestro centro el día 04 de enero de 2020. Al exámen físico de ingreso la paciente se apreciaba pálida, edematosa, con piel engrosada en antebrazos y en muslos y con acrocianosis distal de manos; sin otros rasgos relevantes en el examen físico. La paciente estaba afebril, con una frecuencia cardíaca de 109 por min, regular, la presión arterial era de 165/102 mm de Hg. Los exámenes practicados el día de la consulta mostraron una creatininemia de 4,82 mg/dl, con una urea de 116 mg/dl, hematocrito de 25%, sin presencia de esquistocitos en el frotis sanguíneo, haptoglobina de 41 mg/dl (VN: 39-197 mg/dl), recuento plaquetario de 110.000 x mm3, LDH 700 UI/I (VN: 125-220 Ul/l) y eritrosedimentación de 14 mm/h. En el examen de orina destacan: leucocituria 5-10 por campo, proteinuria al acecho de 1.27 g/dl y hematuria de 10 glóbulos rojos por ul, sin cilindruria; con un resultado ulterior de proteinuria de 24 horas de 2.18 g/día.

Los exámenes hematológicos se encontraban en rango normal con serologías víricas no reactivas. Presentaba anticuerpos antinucleares (+) a título de 1/160 con un patrón homogéneo, ARN polimerasa III (+), anticuerpos anti ENA (-), a excepción de anticuerpo anti SSA-RO (+) y anticuerpos anti cardiolipinas y crioglobulinas (-). El estudio inmunológico mostró además: factor reumatoide (-), C3 y C4 normales, prueba de Coombs directo e indirecto (-), crioglobulinas (-), anticuerpos anti citoplasma (-) y anticuerpos anti DNA (-).

Se trasladó a la Unidad de Terapia Intensiva con la sospecha diagnóstica de crisis renal esclerodérmica. Inició tratamiento con enalapril 10 mg cada 12 horas, luego de excluir estenosis de arterias renales por ecografía doppler renal y amlodipina 10 mg día, asistiendo a una rápida normalización de la presión arterial, manteniéndose la hidrocortisona 50 mg cada 6 horas al día. Por deterioro progresivo de su función renal, se decide continuar con hemodiálisis aguda en nuestro centro. La Tabla 1 muestra la evolución de los valores de creatinina y de urea durante su internación. El día 07 de enero de 2020 se realizó biopsia renal que informó microangiopatía trombótica y esclerosis subintimal arteriolar vinculable a crisis renal esclerodérmica Figura 1. Presenta en dicha internación síndrome febril sin descompensación hemodinámica de foco urinario con rescate bacteriológico en urocultivo a Escherichia Coli, por lo que se decide en conjunto con Servicio de Infectología iniciar tratamiento antibiótico empírico con vancomicina y meropenem ajustado a hemodiálisis, el cual luego se rota a amoxicilina, completando dicho esquema por 4 semanas totales por sospecha de infección de colección perirenal post punción biopsia, con buena evolución clínica.

Se observó que la paciente llegó a alcanzar cifras de creatinina de 7.6 mg/dl debiendo egresar dentro del programa de hemodiálisis de manera trisemanal, continuando tratamiento con enalapril 10 mg cada 12 horas, con controles periódicos ambulatorios.

Discusión

La esclerosis sistémica es una enfermedad autoinmune del tejido conectivo caracterizada por la triada compuesta por vasculopatía parenquimatosa progresiva crónica, activación inmune e inflamatoria y fibrosis no sólo de la piel sino de daño en otros órganos blancos como lo son el riñón, el pulmón, el tracto gastrointestinal, corazón y vasos sanguíneos 7. La afección renal es una manifestación poco frecuente pero cuando ocurre cursa clásicamente con hipertensión arterial severa de inicio súbito, a veces manifiesta como hipertensión arterial maligna, injuria renal aguda oligoanúrica y anemia hemolítica microangiopática. Afecta especialmente a los pacientes con afectación difusa de la enfermedad, característicamente en fases iniciales (dentro de los primeros cuatro años de la aparición del primer síntoma atribuible a esclerosis sistémica) y a su vez, la presencia de anticuerpos anti-ARN polimerasa III supone un riesgo mayor de padecerla Ver Tabla 2. En estos grupos de pacientes, se podría desaconsejar dosis elevadas de corticosteroides y controlar regularmente la presión arterial para intentar reducir la incidencia de CRE y asegurar su diagnóstico temprano8.

Para el diagnóstico de CRE se necesita contar con: hipertensión arterial de novo (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg, presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg ó un aumento de la presión basal de ≥ 30 o ≥ 20 mmHg respectivamente) asociado a uno de los siguientes criterios: aumento de la creatinina > 50% de su basal, proteinuria en tira reactiva ++, hematuria en tira reactiva ++ ó al menos 10 hematíes por campo, trombocitopenia (< 100.000 unidades/mm3), hemólisis (esquistocitosis) o encefalopatía hipertensiva 9

En contraposición también puede desencadenarse la crisis renal esclerodérmica normotensiva alcanzando sólo un 10% de los casos 10, especialmente en aquellos pacientes que han recibido tratamiento crónico con altas dosis de corticoterapia; destacándose una peor evolución con mayor requerimiento de terapia de reemplazo renal y mayor morbi-mortalidad asociada.

Para ambos grupos de pacientes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) son la piedra angular en el tratamiento de dicha patología, sin haber demostrado diferencias entre ellos. Desde el advenimiento de los IECAs, el número de pacientes con CRE que requirieron TRR fue de alrededor del 60% en comparación con el 90% que se objetivaba antes de su disponibilidad. Debieran ajustarse a la dosis más alta tolerable y continuarlos indefinidamente; independiente de si hubo o no recuperación renal.

Los pacientes con crisis renal esclerodérmica pueden recuperar la función renal después de más de 12 meses del diagnóstico 11, por lo que no se debiera realizar un trasplante renal durante este período 12. Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y/o tacrolimus) son vasoconstrictores renales y están asociados a un mayor riesgo de CRE, por lo que si sucediese, la elección del tratamiento inmunosupresor necesita una especial atención en estos pacientes.

Existe evidencia de recurrencia post trasplante; sin embargo, el trasplante renal mejoró la supervivencia en la esclerodermia en comparación con aquellos pacientes que permanecieron bajo la modalidad de diálisis 13. Antes del uso de los IECAs, la recaída representaba un 20-30%; actualmente lo es del 2 al 3%.

En síntesis, se discute un caso clínico en el cual, ante la forma de presentación, factores acompañantes y tiempo de evolución del cuadro, se sospechó de una crisis renal esclerodérmica. Se sugiere evaluar oportunamente estos elementos ya que la detección temprana como para permitir un tratamiento oportuno con IECAs puede prevenir la evolución a una falla renal terminal, logrando de este modo un impacto positivo en la reducción no sólo de la morbimortalidad sino también de los costos de la salud pública.

Ver Bibliografia

INHIBIDORES DE LOS SGLT2: EFECTOS RENALES, EXTRARENALES Y NUEVAS PERSPECTIVAS

Autores:
González Hoyos
Monkowski
Trimarchi

Correspondencia a:
Dr. Ivan González Hoyos
Servicio de Nefrología. Hospital Británico, Perdriel 74, 1280, Buenos Aires, Argentina
Correo electrónico: ivanghq@gmail.com
Tel. (54-11) 43096400 Int. 2551/2

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Resúmen

El control glucémico estricto de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no han resultado ser del todo efectivas para disminuir las complicaciones cardiovasculares. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), una nueva clase de fármaco aprobada inicialmente para el tratamiento de la diabetes, han demostrado tener un perfil metabólico favorable. Inicialmente indicadas solo como agentes hipoglucemiantes, los efectos de los iSGLT2 se han ido expandiendo más allá; habiendo logrado reducir significativamente las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, mortalidad cardiovascular y por todas las causas, así como enlentecer la progresión de la insuficiencia renal crónica. Los efectos de los iSGLT2 se extienden más allá del control glucémico, e incluye otros beneficios como mejoras en la presión arterial, peso corporal, concentración de ácido úrico, esteatosis hepática, estrés oxidativo e inflamación. En esta revisión, haremos énfasis en la evidencia que sustenta su uso para efectos extra glucémicos sobre todo en los potenciales mecanismos que brindan protección cardiorenal.

Palabras claves: Inhibidores de SGLT2, IRC, albuminuria, efectos cardiovasculares

Abstract

Strict glycemic control in patients with type 2 diabetes has not been entirely effective on diminishing cardiovascular complications. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), a new drug class approved for the treatment of diabetes, has shown a favorable metabolic profile and has significantly reduced hospitalization for heart failure, cardiovascular and total mortality, and progression of chronic kidney disease. The beneficial effects of SGLT2 inhibition extend beyond glycaemic control, and includes improvement in blood pressure, body weight, uric acid concentrations, liver steatosis, oxidative stress and inflammation. In this review, we summarize the evidence for extra-glycemic effects of SGLT2i and the potential mechanisms driving cardiorenal protection exerted by this class of medication.

Key words: SGLT2 inhibitors, CKD, albuminuria, cardiovascular effects

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Introducción

La diabetes mellitus (DBT) es una patología compleja, multisistémica, con una incidencia y prevalencia en aumento en la población general (1). La predisposición genética, malos hábitos alimenticios, el sedentarismo y el tabaquismo; entre otros, hacen de esta una entidad de difícil abordaje por la dificultad de controlar sus potenciales efectos sobre la salud en una población cada vez más longeva (2) (3) (4) (5). Al día de hoy, constituye uno de los principales factores de riesgo cardiovasculares; con una mayor prevalencia de enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca en las personas que la padecen (6).

La principal causa de insuficiencia renal crónica (IRC) y de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) identificable es la DBT (7). La fisiopatología de la nefropatía diabética (ND) es compleja, con mecanismos superpuestos y respuestas celulares aberrantes.

Los tratamientos actuales para la DBT empezaron desde hace aproximadamente un siglo con el uso de la insulina, con aparición de múltiples medicamentos orales posteriormente (8). Más allá de buscar valores objetivos de glucemia y hemoglobina glicosilada (HbA1C), la aparición de nuevos fármacos han logrado no solo tener impacto sobre la glucosa sérica sino también mitigar el impacto del efecto sobre el eje cardiorrenal de la DBT. Estos podrían llegar a convertirse en los próximos años en la piedra angular del tratamiento de la nefropatía diabética (9).

Los inhibidores de los SGLT2 (iSGLT2), surgen como una nueva clase de droga aprobada para el tratamiento de la de DBT con un perfil metabólico beneficioso; disminuyendo los evento ateroscleróticos, la mortalidad cardiovascular y por todas las causas; así como la progresión de la IRC. Si bien originalmente estos fueron concebidos como agentes hipoglucemiantes, su uso se ha diversificado al tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de la IRC, incluso en pacientes no diabéticos. La evidencia cada vez más contundente acerca de los beneficios de los iSGLT2 y nos obliga a familiarizarnos con esta nueva clase de fármacos (10).

En condiciones normales, los riñones filtran alrededor de 180 gramos de glucosa por día a nivel glomerular con reabsorción completa a nivel tubular. Esta misma se da por gradiente electroquímico en cotransporte con el sodio (Na); gradiente mantenido por la bomba Na/K ATPasa basolateral. La glucosa ingresa a través del cotransportador Na/Glu 1 y 2 (SGLT1 y 2) y sale de forma pasiva a través de la membrana basolateral.

Los SGLT2 y su participación en la reabsorción tubular de la glucosa es conocida desde la década de 1990 (11). Se expresan de forma casi exclusiva en el riñón (fundamentalmente en el segmento S1 del túbulo contorneado proximal) y reabsorben aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada. Por otro lado, los SGLT1 se expresan en riñón, intestino y corazón; reabsorben aproximadamente el 10% de la glucosa filtrada en los segmentos S2 y S3 del túbulo contorneado proximal.

Es importante recordar que los riñones tienen un rol fundamental no solo en la reabsorción de la glucosa sino también en la gluconeogénesis a partir de sustratos como lactato, glutamina, alanina, piruvato y fructosa (12), aportando cerca del 10% de la gluconeogénesis que se realiza en el organismo.

La diabetes y su impacto sobre el riñón

La fisiopatología de la ND involucra múltiples mecanismos hemodinámicos y metabólicos.

A nivel hemodinámico, la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y la hiperfiltración glomerular (gracias al aumento de factores que incrementan la vasodilatación de la arteriola aferente y de factores que incrementan la vasoconstricción de la arteriola eferente) activan mecanismos de inflamación y cicatrización contribuyendo con el avance de la ND, así como hipertrofia, glomerulomegalia y daño podocitario.

El incremento de la glucosa filtrada conlleva a la activación de los receptores SGLT2, con el posterior incremento en la absorción proximal de glucosa y sodio (13).

La función tubular también juega un rol determinante en la fisiopatología de la ND. La diabetes se asocia con una menor oferta distal de sodio en la mácula densa gracias a la hipertrofia que ocurre en el túbulo proximal. Esta provoca a un upregulation de los cotransportadores sodio/glucosa 1 y 2 (SGLT1 y SGLT2), disminuye el cloruro de sodio que se le ofrece a mácula densa y activa mecanismos de compensación: Mayor vasodilatación de la arteriola aferente, flujo plasmático renal (FPR) y mayor filtrado glomerular (FG) (10).

Dichos mecanismos generan en consecuencia menor gasto energético en el túbulo distal, disminuye la actividad de la adenosina y contribuye también a la vasodilatación de la arteriola aferente (14).

La mayor absorción de glucosa conlleva a la mayor biodisponibilidad de glucosa intracelular, estimulando la síntesis de fructosa y activando la la vía de los polioles. La mayor síntesis de ácido úrico intracelular como consecuencia de la activación de dicha ruta traerá entonces en consecuencia mayor estrés oxidativo intracelular, lesión mitocondrial, depleción de adenosin tri fosfato (ATP), injuria endotelial, activación del SRAA e incremento de la transición epitelio mesenquimatosa (15) (16). La infiltración intersticial por el exceso de fibroblastos contribuye también a la fibrosis intersticial progresiva (17).

El incremento en la producción de la matriz mesangial es consecuencia de la actividad de las especies reactivas de oxígeno y la consecuente activación de la proteincinasa C (PKC), la proteincinasa mitógeno activada y el factor nuclear kB (FN - kB) (18).

El factor eritroide nuclear 2 - factor relacionado 2 (Nrf2) es un regulador de la síntesis de factores antioxidantes y citoprotectores; que si bien se encuentran activados de forma adaptativa en la diabetes no logran compensar el efecto del estrés oxidativo de la hiperglucemia (19).

Como fue mencionado previamente, la ND activa el SRAA, estimulando no solo la síntesis de angiotensina II (ATII) sino también una mayor expresión podocitaria de receptores de angiotensina I (20). La apoptosis podocitaria se explica en parte por el efecto de la vía notch y su efecto de downregulation sobre la expresión de la nefrina (21), lesionando así la hendidura diafragmática y contribuyendo con la aparición de proteinuria en la ND.

Otras rutas metabólicas como la vía de los mTOR, el cross talk entre la renina y el FGF 23, la activación de la endotelina 1 han sido también descritas como partícipes en los fenómenos de inflamación y fibrosis en la ND (22) (23) (24).

La mayor expresión en la superficie celular de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4); principalmente en células tubulares y endoteliales trae consigo la dimerización del receptor del factor de crecimiento transformante B (TGFB) y el receptor tipo 1 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1). Estos últimos se asocian a una mayor transición epitelio mesenquimatosa y fibrosis (25).

El uso de los iSGLT2 demostró como la restauración del feedback tubuloglomerular y la consecuente disminución en la hiperfiltración glomerular, sumado a otros múltiples efectos metabólicos enlentecen la progresión de la IRC.

Efectos renales de los iSGLT2

Se cree que el efecto protector de los iSGLT2 sobre el riñón está dado tanto por mecanismos hemodinámicos como no hemodinámicos (26).

La restauración del feedback tubuloglomerular; con el posterior aumento de la oferta distal de sodio en la mácula densa trae consigo la disminución de la presión intraglomerular al estimular la vasoconstricción de la arteriola aferente. Como consecuencia, se disminuye la hiperfiltración glomerular y el daño relacionado con la misma (27).

El estudio EMPA - REG (Empagliflozina, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes) con análisis posteriores demostró como la Empagliflozina estabilizó y retrasó la progresión de la IRC en pacientes con DBT tipo 2 y enfermedad cardiovascular, independientemente de la medicación de base que altere la hemodinamia glomerular y sin incrementos de eventos adversos renales (28).

El uso de los iSGLT2 también ha conseguido demostrar un efecto sobre la albuminuria, particularmente en pacientes con albuminurias moderadas a severas (29).

La disminución de la demanda de la bomba Na/K ATP en membrana baso lateral de la célula tubular (para mantener el gradiente electroquímico) provoca que los miofibroblastos (inducidos por el estrés) reviertan su estado a fibroblastos productores de eritropoyetina (30). Sumado a esto, la contracción de volumen provocado por efecto natriurético y diuresis osmótica contribuyen también al aumento de la hemoglobina y hematocrito sérico con el uso de los iSGLT2 (31).

Efectos similares se han propuestos sobre la función mitocondrial al disminuir la carga sobre la célula tubular proximal gracias a un descenso del daño inducido por hipoxia, el uso de ATP y la fragmentación mitocondrial (32).

La disminución del ácido úrico se ve estimulada con el uso de los SGLT2 ya que la glucosuria a nivel del túbulo contorneado proximal compite con el urato por el transportador Glut9b; estimulando así la uricosuria (33). Si bien este mecanismo genera una disminución de los eventos cardiorenales, su efecto es modesto en los pacientes con estadíos más avanzados de la IRC (al depender el efecto del mismo de la función renal) (34).

Derivado de ensayos en ratones; se presume también que los iSGLT2 cuentan con propiedades anti fibróticas y anti inflamatorias que podrían tener efectos sobre la evolución de la ND. La Canagliflozina demostró disminución de la producción de angiotensina intrarrenal, la infiltración de macrófagos/monocitos, y el estrés oxidativo (35). Otros estudios también demostraron cómo la Canagliflozina disminuyó los niveles de fibronectina, receptor 1 factor de necrosis tumoral, metaloproteinasa 7 e interleuquina 6 (36).

Las propiedades anti fibróticas a nivel túbulo intersticial de los iSGLT2 podrían estar también relacionadas con el aumento de los niveles de Klotho (37).

Se ha asociado o los iSGLT2 al control de la presión arterial, esto como consecuencia de la natriuresis y diuresis osmótica, produciendo una reducción del LEC. Se observó en estudios fase III reducciones de 5-6 mm hg en TAS y 1-2 mm Hg en TAD (38). Mayores reducciones se logran en pacientes con presión arterial basal superiores. Este efecto parece ser independiente a la mejoría del control glucémico.

Figura 1. Efectos hemodinámicos y no hemodinámicos de los iSGLT2

Efectos extrarrenales

La extensión de la utilización de los iSGLT2 con efectos diferentes a la reducción de la glucemia y HbA1C (más allá de los efectos descritos a nivel renal) han sido publicados en diferentes trabajos; con efectos potencialmente benéficos en distintos órganos y sistemas.

Efectos Cardiovasculares

Numerosos CVOTs (Cardiovascular Outcome Trials) han evaluado la efectividad de los iSGLT2 para reducir los eventos adversos cardiovasculares mayores (ECVM o MACE, de las siglas en inglés Major Adverse Cardiovascular Events) caracterizados por: Stroke no fatal, infarto de miocardio (IM) no fatal y mortalidad cardiovascular. Los distintos ensayos clínicos con iSGLT2 han demostrado reducir los ECVM entre un 15-20%, así como hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, incluso en pacientes no diabéticos (39) (40) (41) (42) (43).

Los mecanismos fisiopatológicos que explican los resultados cardiovasculares favorables de los iSGLT2 no están aún del todo dilucidados. Si bien se ha visto que este grupo de fármacos actúan favorablemente sobre el control glucémico, la adiposidad visceral, hiperinsulinemia, presión arterial, rigidez arterial y albuminuria, entre otros, estos efectos son considerados insuficientes para explicar la precocidad y magnitud de la mejoría observada a nivel del sistema cardiovascular (44). Se han propuesto tres hipótesis fisiopatológicas para explicarlo:

1) Hipótesis diurética: A través de la inhibición del cotransportador SGLT2 a nivel tubular proximal se produce natriuresis por inhibición de la reabsorción de sodio y diuresis osmótica por glucosuria, con la consecuente contracción de volumen. La natriuresis es transitoria (45), mientras que el mecanismo de diuresis osmótica es persistente, lo cual podría explicar en parte este efecto a largo plazo(39). La disminución del líquido extracelular promueve protección cardiovascular a través de disminución en la demanda de oxígeno miocárdico, disminución en la tensión parietal ventricular y en la presión de llenado del ventrículo izquierdo, así como de la congestión pulmonar sistémica (46). A diferencia de otros diuréticos, los iSGLT2 no activan al sistema neurohumoral, razón por la cual podría también explicarse su efectos a largo plazo (47).

2) Hipótesis energética: Los pacientes con cardiopatía diabética modifican su perfil metabólico y utilizan la oxidación de ácidos grasos casi exclusivamente para obtener energía, debido a su imposibilidad para utilizar glucosa en contexto de aumento en la resistencia a la insulina en los miocitos (48). La oxidación de ácidos grasos (AG) es energéticamente menos eficiente que la oxidación de glucosa; y a su vez provee un perfil cardiotóxico debido a que generan lipotoxicidad y aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Los iSGLT2, al disminuir la glucemia, disminuyen la relación insulina/glucagón, lo cual estimula la movilización lipídica desde sus reservorios y la oxidación hepática, con la consecuente cetogénesis. Los cuerpos cetónicos proveen al corazón una eficiencia energética mayor a los AG y casi similar a la glucosa, ofreciendo a pacientes con cardiopatía diabética optimización en la producción energética, disminución del estrés oxidativo un efecto antiarrítmico producto de la disminución de ROS (49) (50).

3) Hipótesis del sodio: La homeostasis del sodio y el calcio por parte de los miocitos resulta crucial en el funcionamiento cardíaco. En los miocitos, el sodio intracelular (Nai) juega un papel clave en el mecanismo excitación/contracción y en la regulación mitocondrial redox, mientras que el calcio mitocondrial (Cam) es un factor fundamental en la regeneración del NADH (necesario para la producción de ATP) y NADPH (defensa oxidativa). En pacientes con insuficiencia cardíaca se produce un aumento en la actividad del NCX (cotransportador Na/Ca del sarcolema, lo que produce aumento del eflujo de Ca desde el sarcolema al extracelular, produciendo indirectamente disminución del Cam) y aumento del Nai debido a un incremento en la actividad del intercambiador Na/H del sarcolema. El aumento del Nai activa mecanismos intracelulares que provocan aumento de ROS, lo cual incrementa la síntesis y depósito de fibras colágenas en la matriz extracelular con la consecuente fibrosis, además de activar al intercambiador mitocondrial NCLX, lo cual disminuye aún más el Cam (44).

Se reportó recientemente que la empagliflozina es capaz de disminuir el Nai y el Ca citoplasmático en miocitos a través de la inhibición del intercambiador Na/H (NHE) sarcolémico, y esto; a su vez, de forma secundaria provoca disminución de la actividad NCLX mitocondrial (51).

Con respecto a la fibrosis cardíaca inducida por mecanismos inflamatorios, la dapagliflozina lograría incrementar significativamente la actividad de macrofagos antiinflamatorios (M2) en el corazón infartado (52). A su vez, la empagliflozina reduce la expresión de TGF-beta (agente proinflamatorio y profibrótico por excelencia, con la consecuente disminución en los niveles de colágeno tipo I y III en ratas diabéticas comparado con ratas sanas y diabéticas sin tratamiento) así como la expresión de Nox4 (Agente profibrótico) (53).

Peso Corporal
El descenso de peso en los pacientes que usan iSGLT2 es producto de la pérdida de tejido adiposo. Estos iSGLT2 promueven disminuciones de entre 240-320 calorías por día al excretar 60-80 gramos por día de glucosa. Esta reducción es consistente en todos los estudios y para todos los fármacos de la familia, ya sea como monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos (54). El 60-70% del peso perdido con dapagliflozina fue grasa (54). Se cree que se alcanza una meseta y la pérdida de peso se hace mucho menor que la pérdida de calorías que se asume genera la glucosuria. También se observó disminución de la grasa epicárdica.

Perfil Lipídico
Los datos surgidos de los distintos ensayos clínicos acerca de la mejoría en el perfil lipídico son inconsistentes, sin embargo se observó que los iSGLT2 causan leves disminuciones de los niveles de triglicéridos (55) y aumento leve en los niveles de colesterol HDL (39). Estos efectos favorables, sin embargo, se ven acompañados de incrementos poco significativos de colesterol LDL.

Efectos Hepáticos
La esteatosis hepática no alcohólica contribuye a la fisiopatología de la DBT ya que juegan un papel preponderante en la resistencia a la insulina, inflamación sistémica y riesgo cardiovascular (56). Eriksson et al. reportaron una disminución en el contenido graso hepático medido por resonancia magnética con dapagliflozina comparado con placebo, así como disminución significativa de biomarcadores de daño hepático como transaminasas y gamma glutamil transpeptidasa (57).

Disfunción Endotelial
Junto a la rigidez arterial, la disfunción endotelial actúa como predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad (58). La Empagliflozina demostró reducir significativamente parámetros de rigidez arterial como pulso carotídeo y radial y velocidad en la onda de pulso (47).
El efecto se observó que es independiente a cambios en la presión arterial. A su vez, canagliflozina mejoró la velocidad en la onda de pulso carotídea-femoral en 30 pacientes con DBT luego de 6 meses de tratamiento (59) .

Uso de los iSGLT2 en la práctica clínica:

El último consenso reportado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el estudio de la diabetes (EASD) en DBT tipo 2, sugiere como tratamiento de primer línea la metformina asociado a cambios en el estilo de vida, debido a que provocan disminución en la HbA1C con un promedio de 0.5-0.9% (60) (61) (62) (63). El uso de los iSGLT2 se recomienda tanto para pacientes con factores de riesgo cardiovascular como con insuficiencia renal crónica (Tasa de filtrado glomerular o TFG 30-60 ml/min), insuficiencia cardíaca con fracción de eyección menor a 45% o con una relación albuminuria/creatininuria mayor a 30 mg/gr como fármacos de segunda línea (64). Basado en los resultados arrojados por el estudio CREDENCE, la actualización 2019 de la ADA sugiere el uso de iSGLT2 para la prevención de la insuficiencia renal, eventos cardiovasculares o ambas en pacientes con filtrado glomerular mayor a 30 ml/min, particularmente en aquellos con albuminuria severa (Grado A de recomendación) (65). Otra indicación sería en pacientes sin factores de riesgo cardiovasculares en los cuales no se ha logrado el objetivo de HbA1C y tienen indicado el descenso de peso.

Los efectos adversos más frecuentemente observados con este grupo de fármacos son: Deterioro en la función renal secundario a depleción de volumen (2-6% en la población general, 3-14% en mayores de 65 años), infecciones micóticas en el tracto genital (7-8%, en mujeres, 2-3% en hombres), infecciones del tracto urinario (4-6%). Particular atención se debe tener en pacientes inmunosuprimidos y con mayores de 75 años debido a los episodios de infecciones y deshidratación. Sobre esta última, principalmente si están tratados concomitantemente con diuréticos (66). La cetoacidosis diabética esta ocurre en menos del 1% de los casos. Las hipoglucemias son infrecuentes, pudiendo presentarse con el uso combinado de los iSGLT2 con sulfonilureas o insulina.

En el estudio CREDENCE, el efecto de canagliflozina sobre la duplicación de la creatinina , evolución a IRCT o mortalidad de causa renal fue similar a través de los distintos valores de TFG hasta un mínimo de 30 ml/min. Sus efectos sobre mortalidad CV, IM no fatal o stroke no fatal no fueron modificados por la función renal basal (41). Un metaanálisis reciente mostró que los iSGLT2 reducen el riesgo de progresión de la enfermedad renal a través de todos los niveles de función renal medido por la TFG estudiados al dia de hoy, incluyendo un 30% de reducción de riesgo en pacientes con TFG 30-45 ml/min, en quienes el efecto hipoglucemiante es escaso (60). De esta manera, se ha observado que el efecto absoluto en el tratamiento con iSGLT2 es al menos, o incluso mayor, en pacientes con TFG menor a 60 ml/min que con función renal normal. De modo que la evidencia acumulada es lo suficientemente fuerte como para priorizar el tratamiento con iSGLT2 en pacientes con DBT tipo 2 e IRC, incluyendo aquellos con TFG inicial entre 30-45. No obstante, si bien durante el CREDENCE los pacientes que cayeron por debajo de 30 ml/min siguieron randomizados hasta llegar insuficiencia renal crónica terminal (IRCT)/diálisis, la Food and Drug Administration (FDA) permite continuar con dicho tratamiento con esos valores de TFG pero solamente si el paciente ya lo había iniciado previamente (67). Recientemente, el estudio DAPA-HF fue el primero en enrolar pacientes con y sin DBT tipo 2. El outcome primario, que fue visita urgente al hospital por insuficiencia cardíaca, hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte de causa cardiovascular, fue similar en pacientes con y sin diabetes (43). Este resultado apoya la hipótesis de un eventual beneficio en pacientes no diabéticos. El uso de dapagliflozina está aprobado en paciente con DBT tipo 2 y TFG hasta 45 ml/min (64).

Uso concomitante con inhibidores del SRAA: El estudio CREDENCE provee evidencia suficiente acerca de la protección renal y CV con canagliflozina en conjunto con inhibidores del SRA, de hecho uno de los criterios de inclusión del mismo es utilización de inhibidores del SRA. No se ha evidenciado mayor riesgo de hipotensión, hiperkalemia ni IRA su uso conjunto, aunque el riesgo podría incrementarse con la disminución de la TFG (68). La evidencia podría mostrar beneficio en protección renal con el uso se iSGLT2 sin inhibidores del SRAA (42).

Utilización de iSGLT2 con diuréticos: La depleción de volumen podría ser potencialmente la consecuencia más seria de su uso combinado (principalmente con diuréticos de asa) (69). Para minimizar este riesgo se recomienda no iniciar tratamiento con iSGLT2 en pacientes con indicación de tratamiento diurético y estatus volumétrico inestable o con hipovolemia. En el caso de que la combinación sea con diuréticos de asa deberá ajustarse las dosis a las condiciones del paciente. Datos surgidos de análisis de subgrupos del estudio EMPA-REG demostraron que el uso de diuréticos no alteró el riesgo de efectos adversos relacionados a función renal o estado volumétrico (70) (28).

Dos estudios ongoing (DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY) están enrolando pacientes sin DBT2, y eso se espera que provea evidencia aún más firme acerca de los efectos de iSGLT2 en outcomes cardiorenales en pacientes no diabéticos(71) (72). Estos trials también incluyen pacientes con TFG iniciales de hasta 20 ml/min, lo cual podría aportar información acerca del beneficio del tratamiento con pacientes con IRC en estadios avanzados.

Conclusiones

Los distintos tratamientos tanto de la DBT como de sus complicaciones han ido en evolución permanente desde el uso de los análogos de insulina hasta estos tiempos, con el advenimiento de los iSGLT2. En el transcurso evolutivo, y bajo nuestro análisis actual, se han logrado resultados que no siempre han ido por los mismos caminos, respecto al control glucémico estricto y de sus complicaciones (micro, macrovasculares y perfil metabólico). De esta manera, durante muchos años se trataron de buscar opciones terapéuticas que sean efectivas tanto en el control glucémico y en los valores de HbA1C, como en las complicaciones orgánicas. A tal punto que los efectos cardio-reno-metabólicos de los iSGLT2, así como su capacidad para el control glucémico han revolucionado el tratamiento de de la DBT2, mostrándose eficaces para mejorar ambos parámetros. Algunos de sus mecanismos son conocidos y explicados mientras que otros aún son motivo de hipótesis e investigación. Tales son los beneficios de este grupo de fármacos que muchos de los ensayos clínicos en la actualidad han incluido pacientes no diabéticos. La información disponible al momento mostró efectos beneficiosos tanto en diabéticos como en no diabéticos. Parte de sus beneficios se han observado en pacientes con IRC. Lo que aún no ha sido del todo dilucidado es hasta que valor de TFG son efectivos, y para cuál de sus mecanismos. Algunos estudios mostraron beneficio con su uso en IRC severa o incluso en hemodiálisis o post trasplante renal, como la canagliflozina, pero solo si el paciente ya lo venía recibiendo previamente. De esta manera, esperamos que en el futuro se nos brinde mayor evidencia acerca del uso (ya sea inicio o continuidad de tratamiento) en pacientes con IRC, a través de los distintos valores de TFG, de los iSGLT2, una familia que a esta altura parece estar revolucionando la medicina moderna.

Ver Bibliografia

REVISIÓN SISTEMÁTICA: SÍNDROME CARDIORENAL: MANEJO ACTUAL Y NUEVAS PERSPECTIVAS

Autores:
Monkowski
Lombi
Trimarchi

Correspondencia a:
Dr. Matías Monkowski
Servicio de Nefrología. Hospital Británico de Buenos Aires. Perdriel N° 74. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
Correo electrónico: matias.mnk@gmail.com
FAX. (54-11) 43046400 Int. 2551/2

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Resúmen

El síndrome cardiorenal (SCR) resulta de la interacción bidireccional patológica entre corazón y riñones. El grupo ADQI (Acute Dialysis Quality Group) ha propuesto una clasificación del SCR en dos grandes grupos, cardiorenal y renocardíaco, basado temporalmente en la afectación inicial de una de los dos y de las diferentes fisiopatologías en ellas incluidas. A su vez, ambas, según el tiempo de presentación se dividen en aguda o crónica. De todas maneras, independientemente del mecanismo y el órgano inicialmente afectado, la injuria persistente deriva en reparación con fibrosis y finalmente disfuncion orgánica. En los últimos años se ha hecho especial hincapié en diferenciar los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida o preservada (ICFEr o ICFEp) tanto desde el punto de vista fisiopatológico como terapéutico. En los últimos años conforme fueron aumentando la prevalencia e incidencia de factores de riesgo tales como: hipertensión, diabetes y obesidad, en el contexto de una población envejecida por el aumento de la expectativa de vida también se refleja un aumento y prevalencia de los SCR. La siguiente revisión se enfoca en los principales aspectos fisiopatológicos, diagnósticos y terapéuticos del SCR teniendo como objetivo de nutrir a los distintos actores de herramientas para lograr mitigar y eventualmente revertir los procesos de daño y de esta forma lograr enlentecer la progresión hacia la disfuncion orgánica terminal.

PALABRAS CLAVE: Síndrome cardiorenal, congestión, ICFEp, ICFEr

Abstract

Cardiorenal syndrome (CRS) results from a complex and bidirectional interaction between the failing heart and the kidneys. The Acute Dialysis Quality Group (ADQI) proposed an effective classification of CRS divides into two main groups, cardiorenal and renocardiac. According to the presentation time, they are divided then into acute or chronic. However, the final common pathway with persistent injury in kidney and heart is fibrosis and finally organ disfunction. Based en physiopathology and treatment, there are several differences between Heart failure with reduced or preserved excretion fraction (HPrEF o HFpEF). Prevalence and incidence data shows an increase in CRS also due to an increasing incidence and prevalence of risk factors such hypertension, age, diabetes, obesity. The following review will focus on the main aspects of physiopathology, diagnostic tools and treatment strategies to reverse injury or slow down the progression to organ disfunction.

KEY WORDS: Cardiorenal Syndrome, Congestion, HFpEF, HFrEF

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INTRODUCCIÓN

El síndrome cardiorenal (SCR) es un desorden fisiopatológico que afecta a ambos órganos produciendo declinación de sus funciones a través de vías que se intercomunican entre sí de forma bidireccional en la cual una condición patológica afecta a la otra 1. La incidencia y prevalencia ha ido en aumento en los últimos años, en gran parte por incremento tanto de la incidencia como prevalencia de los principales factores de riesgo cardiovasculares como la HTA, diabetes, IRC, obesidad, sedentarismo, dislipemia y edad avanzada. Se estima que entre el 25-63% de los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen alguna forma de SCR 2

Tanto la insuficiencia cardiaca como la insuficiencia renal son factores independientes de mortalidad, la cual aumenta exponencialmente con la asociación de ambas. Los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el daño de ambos órganos sin a menudo similares. La via final común del daño persistente y la repetición de los mecanismos injuriantes es la reparación con fibrosis, lo cual constituye un daño orgánico irreversible.

La clasificación resulta en ocasiones puramente semántica, determina que órgano fue afectado de forma inicial, produciendo como consecuencia alteración en el otro, situación que en la mayoría de las situaciones es difícil de determinar. En esta revisión esta división se hará para revisar conceptos epidemiológicos, etiológicos y fisiopatológicos, mientras que el diagnóstico y tratamiento se abordará de forma conjunta.

Se clasifica en 5 tipos:

SCR tipo I
La incidencia de injuria renal aguda (IRA) en la insuficiencia cardiaca descompensada (ICD) estimada es del 20-40% 3

FISIOPATOLOGÍA

Mecanismos hemodinámicos: Se basan en la alteración de mecanismos que determinan la presión de perfusión renal (PPR), como son presión arterial media (PAM) y Presión venosa central (PVC).

De manera que se puede decir que PPR = PAM – PVC.

La caída del gasto cardiaco (GC) produce caída en el flujo sanguíneo renal (FSR) por falla anterógrada. Debido a que los riñones reciben el 20-25% del GC, esto gatilla mediante la estimulación de baroreceptores renales, vasoconstricción de la arteriola aferente adenosina mediada y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y simpático, lo que inicialmente tiende a mantener la tasa de filtrado glomerular (TFG). Si persiste el daño, la caída del FSR termina produciendo hipoxia tubular e injuria tubulointersticial y activación neurohumoral persistente 4

El otro mecanismo hemodinámico involucrado en el desarrollo del SCR tipo I, considerado los últimos años como el principal, está relacionado con la congestión venosa. Durante la insuficiencia cardiaca aguda (ICD), por falla retrógrada, se produce aumento en las presiones de llenado del ventrículo izquierdo (VI), sobrecarga en la aurícula izquierda (AI) y en la circulación pulmonar, con la consecuente congestión pulmonar, aumento en la presión de la aurícula derecha (AD) y elevación de la presión venosa central (PVC) 5 Esto produce retraso en el flujo (outflow) venoso con la consecuente congestión venosa y linfática (esta última ayuda a perpetuar el mecanismo), elevación de presiones eferentes, disminución en la presión de perfusión transrenal, aumento de la presión hidrostática intraglomerular e intratubular, produciendo disminución en la presión de perfusión renal.

Por otro lado, en casos de congestión severa, hay elevación de la presión intraabdominal, lo que contribuye a disminuir la perfusión renal producto de una menor distensión (compliance) abdominal. De manera que en estos pacientes podría ser necesaria, aparte del uso de diuréticos o extracción mecánica de fluidos con terapia de soporte renal a través de la modalidad de ultrafiltración, la realización de paracentesis evacuadora o cirugía de descompresión abdominal 6

Mecanismos neurohumorales: La hipoperfusión renal persistente y aumento en la presión hidrostática en el territorio venoso alteran los mecanismos autoreguladores renales. Como consecuencia, hay un aumento en la activación simpática, del SRAA y liberación no osmótica de hormona anti-diurética (ADH) 7 Como consecuencia se produce vasoconstricción sistémica y renal con caída del FSR y TFG. La estimulación simpática causa vasoconstricción renal sin preferencia por la arteriola aferente o eferente, a diferencia de la angiotensina II (AT II). La liberación de ADH no osmótica contribuye a la hiponatremia y al aumento en la reabsorción de urea, los cuales son marcadores de mal pronóstico en la ICD. La angiotensina II, a su vez, estimula la liberación de ADH, generando así un círculo vicioso 8 El efecto final es la reducción en el filtrado glomerular y subsecuentemente, disminución del ritmo diurético.

SCR Tipo II
Se ha observado una prevalencia de IRC en pacientes con insuficiencia cardiaca de hasta un 45-63%. Esta asociación aumenta la mortalidad y el riesgo de eventos cardiovasculares.

FISIOPATOLOGÍA

En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (IC), la fisiopatología del síndrome cardiorenal tipo 2 hay que enfocarlo de manera unicista, pero teniendo en cuenta algunos conceptos que difieren en su desarrollo según si el paciente presenta insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) o preservada (ICFEp).

• ICFEr: Definida por síntomas y signos cardinales de IC + fracción de eyección (FEY) VI menor a 40% por ecocardiograma. Se presenta más comúnmente en hombres, tabaquistas, dislipemicos y diabéticos. Su principal causa es la cardiopatía isquémica coronaria, con el desarrollo de cardiopatía isquemico-necrotica9, aunque también se ha asociado a algunas valvulopatías. Se la considera sinónimo de insuficiencia cardiaca sistolica10. Presentan típicamente caída del GC con activación de sistemas neurohumorales. Se produce a su vez un aumento en el volumen residual del VI, lo cual provoca stress parietal al final de la sístole, sobrecarga de volumen y remodelamiento excéntrico del VI. Como se abordará más adelante, debido a los mecanismos fisiopatológicos antepuestos, se ha demostrado el beneficio del bloqueo de los sistemas neurohumorales en estos pacientes 11

• ICFEp: Esta subentidad clínica ha ido ganando importancia en los últimos 20 años, a tal punto que en la actualidad se consideran el 50% de todos los pacientes con IC 12 Sus factores de riesgo son: edad avanzada, HTA, DBT, sexo femenino, obesidad, enfermedad microvascular coronaria, IRC.13 La definición comprende síntomas y signos cardinales de IC + FEY VI mayor a 50%. No es considerada sinónimo de disfuncion diastólica, la cual se presenta de forma variable. Recientemente se describió la ICFEsn (insuficiencia cardíaca con fracción de eyección subnormal), que comprende pacientes con FEY VI entre 40-50%, y comparten características con ambas entidades 11 Los pacientes con ICFEp se presentan clásicamente con alteración en la relajación del VI e incremento en la presión diastólica del VI, lo que determina una mayor presión de fin de diástole (PFD), con la consecuente congestion 14 A su vez, la HTA de larga data provoca sobrecarga por presión, remodelamiento cardíaco, mayor disfuncion diastólica con HVI concéntrica, sin dilatación 15 Como se mencionó anteriormente, debido al aumento en la prevalencia de la ICFEp en los últimos años, se ha hecho particular hincapié en algunos conceptos fisiopatológicos que lo involucran en SCR.

Los pacientes con ICFEp tienen mayor prevalencia de hipertensión pulmonar (HTP) que aquellos con ICFEr. En los pacientes con IRC, la HTP postcapilar es más frecuente que en aquellos sin IRC, aunque la precapilar sigue siendo el subtipo mas frecuente 16 La misma contribuye a un peor pronóstico en estos pacientes. La HTP en IRC se presenta en aproximadamente un 20-25% a través de los distintos estadios 17 La presencia de HTP hace particularmente susceptibles a episodios de IRA por congestión venosa. Se debería evaluar mediante cateterismo derecho aquellos pacientes con alta probabilidad de HTP basado en la presencia por ecocardiograma de velocidades de regurgitación tricuspídea mayores a 2.9 mts/seg.

Disfuncion endotelial

Es el concepto fisiopatológico más relevante en estos pacientes. Esto está relacionado con mecanismos inflamatorios sistémicos producto de obesidad, HTA, diabetes, IRC, activación del SRAA. Esta última, contribuye particularmente a la disfuncion endotelial por activación, a través de efectos mediados por ATII, de la NADPH oxidasa, produciendo especies reactivas del oxígeno (ROS) y menor disponibilidad de óxido nítrico (ON). Estos procesos fisiopatológicos causan a nivel miocárdico inflamación coronaria endotelial microvascular, lo que estimula a los cardiomiocitos y fibroblastos cardiacos, a través del eje GMPc-PKG, con la posterior HVI y fibrosis cardiaca por hipofosforilación de la titina 18 La disfuncion microvascular endotelial coronaria se ha observado hasta en el 75% de pacientes con ICFEp, y demostró tener asociación directa con la microalbuminuria, elevación de ProBNP y disfuncion del VD 19

Incompetencia cronotrópica

Otra alteración característica de los pacientes con ICFEp es la incompetencia cronotrópica secundaria a disfuncion autonómica con disminución de la sensibilidad a baroreflejos y activación simpática, lo que en definitiva provoca activación simpática renal, con vasoconstricción y caída del FSR. Esta alteración se asocia con caída de la TFGe y elevación del ProBNP 20

Tanto el patrón ICFEr como ICFEp suelen presentan, en algún momento, disminución del gasto cardiaco. Es mas sencillo de comprender el mecanismo en el caso de los pacientes con ICFEr. Sin embargo, los pacientes con ICFEp pueden desarrollarlo debido a que el aumento en la presión de llenado del VI (mecanismo principal en estos pacientes), provoca disminución en el llenado sistólico del VI, lo que lleva a una inadecuada reserva volumétrica y caída del GC. Esto conlleva a la activación de mecanismos autorreguladores lo cuales inicialmente logran mantener la TFG 21 La activación persistente del sistema neurohumoral provoca mayor retención de sodio y agua, congestión subclínica inicial, disfuncion renal por elevación de la presión intersticial intrarenal, colapso tubular y disminución del gradiente de presión a través del glomérulo y finalmente, caída del FG. La persistencia del cuadro lleva a la congestión clínica, con expansión del volumen plasmático inicial debido a la poca distensión (compliance) intersticial. Cuando la compliance del intersticio aumenta (esto sucede en IC crónica), este adquiere la capacidad de almacenar mayor cantidad de líquido 22 En este contexto, con la disminución del volumen circulante eficaz disminuye la presión hidrostática capilar, lo que facilita el intercambio de fluidos del intersticio al intravascular, expandiendo el mismo nuevamente. El shift se ve ampliamente favorecido por las alteraciónes en la permeabilidad capilar endotelial 22 La hipervolemia persistente puede precipitar episodios de ICD cuando el sistema neurohumoral media la vasoconstricción en el territorio venoso, trasladando liquido desde el reservorio esplácnico hacia el central 23

Los eventos fisiopatológicos que suceden a nivel renal tienen su consecuencia tanto por la hipoperfusión como por la sobrecarga. Ante una caída en el FSR, el volumen plasmático expuesto a un gradiente de presión de filtración por superficie capilar disminuye. Esto provoca un aumento rápido en la presión oncótica del capilar glomerular a nivel de la arteriola aferente, lo que logra aumentar la fracción de filtración (FF, normalmente de 20%) hasta un máximo de 60%. Si el FSR persiste disminuido a pesar del incremento máximo en la FF, terminará cayendo la TFG. Este mecanismo resulta independiente de los cambios en las presiones hidrostáticas 8 Al aumentar la FF, la presión oncótica peritubular aumenta, lo cual produce reabsorción de sodio y agua. La sobrecarga de volumen produce a nivel renal (dado que es un órgano encapsulado) un aumento en la presión hidrostática del fluido intersticial y capilar peritubular, mientras que la presión oncótica del fluído intersticial disminuye debido a la remoción de proteínas intersticiales por elevación del flujo linfático. Esto último también provoca mayor reabsorción de sodio y aguda por parte del túbulo proximal (TP) 8 El aumento en la absorción de sodio y agua por parte del TP produce menos llegada de ClNa a la mácula densa, lo que produce liberación de ON y (Pg) E2, con la consecuente liberación de renina en las células granulosas, activación del SRAA y perpetuación del cuadro.

Fibrosis

La vía final común en la evolución de la injuria orgánica persistente es gatillada por cascadas celulares y moleculares complejas que culminan en fibrosis tisular. Esta respuesta fibrogénica puede producir cicatriz parenquimatosa y finalmente disfuncion celular y orgánica 24 Tanto en el riñón como en el corazón la fibrosis deriva de procesos como inflamación, daño por isquemia-reperfusión, estrés oxidativo, disfuncion endotelial, edad, HTA, diabetes, obesidad, llevando a la IRC e IC. A nivel miocárdico el remodelamiento involucra secreción de proteínas de la MEC por parte de miofibroblastos. A nivel renal, la fibrosis tubulointersticial y disfuncion se genera por diferenciación de las células epiteliales tubulares a miofibroblastos en un proceso llamado transición epitelio-mesenquimal, adquiriendo un fenotipo fibroblástico con capacidad de síntesis de MEC (colágeno tipo I y III, fibronectina). La aldosterona es uno de los responsables de activar la cascada de reacciones, aunque también se conocen otros como TGF-beta 1, NGAL (lipocalina 2), FGF-23 que también promueven la fibrosis via activación del receptor de mineralocorticoide (RM). La obesidad per se (considerado por algunos como IC estadio A) se encuentra fuertemente asociada con inflamación y fibrosis. En estos se observó up regulation en la expresión de galectina-3 de RM 25

Un concepto relativamente reciente es el de los microRNAs, los cuales constituyen una familia de RNAs no codificantes que están involucrados en la regulación y expresión de vías de señalización intracelular. Estos pueden inducir fibrosis en respuesta a daño tisular persistente con mayor predisposición en algunos pacientes, quienes tendrían un “perfil bioprofibrótico”. Ejemplo de algunos microRNAs con perfil profibrótico que se han estudiado son: miR-192, miR-21, miR-433, miR-324-3p (La mayoría activa la vía TGFbeta-SMAD3) 26

Además, la activación de la vía del receptor de mineralocorticoide juega un papel fundamental en su propagación y desarrollo 27 En este contexto, múltiples estudios mayormente en animales se están realizando con el objetivo terapéutico de disminuir estos efectos, algunos de estos potenciales fármacos incluyen a: avosentan (antagonista de endotelina), bardoxolona (inhibe la vía NFkB). Conocidos y probados son los efectos antifibróticos de los inhibidores del SRAA utilizados en la práctica clínica. Numerosos mediadores de fibrosis inducida por aldosterona se han estudiado los últimos años como GAL-3 (galectina-3, miembro de la familia de las lectinas), NGAL (lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos), ST-2 (miembro de familia de receptores de IL-1) y cardiotrofina-1 (factor hipertrófico cardiaco). Se hipotetiza que estos podrían jugar un rol importante como biomarcadores en humanos, con el objetivo de identificar pacientes con vías profibróticas activadas 28

SCR Tipo III
La IRA esta reportada en el 70% de los pacientes la unidad de terapia intensiva (UTI), de los cuales entre 5-25% de ellos desarrollan injuria renal aguda (IRA) severa con requerimiento de TRR, llevando a una mortalidad cercana al 50-80%.29 Esta claro que la incidencia de IRA ha ido en aumento, sin embargo, la epidemiologia del SCR tipo III es mas difícil de caracterizar.

FISIOPATOLOGÍA

La IRA puede causas disfuncion cardiaca a través de distintos varios fisiopatológicos.

Inflamación

Injuria celular tubular gatilla la activación de la inmunidad innata con el consecuente reclutamiento de células inflamatorias hacia el riñon 30 Esto provoca secreción de citokinas proinflamatorias a la circulación sistémica (Interferón gamma, TNF-alfa, IL-1beta, IL.6, IL-18), lo que, particularmente a nivel cardiaco, según lo observado en estudios in vivo e in vitro, provoca depresión de la contractilidad miocárdica31

Activación neuroendócrina:

Tanto la activación del SRAA como del sistema simpático ocurre en la IRA, los cuales se asocian consecuentemente a efectos cardiotóxicos.32 Los mismos son incremento en la demanda de oxigeno miocárdico, disrupción en la homeostasis del calcio, apoptosis e hipertrofia de miocitos 33 Su activación a largo plazo podría inducir reprogramación celular, necrosis y finalmente fibrosis 34 A pesar de este proceso, hay escasa evidencia hay sobre el uso efectivo de bloqueadores del SRAA en pacientes con SCR tipo III.

Disfunción mitocondrial

Se ha observado este fenómeno en miocitos de pacientes con IRA. Su importancia radica en que los mismos requieren aporte constante de ATP para mantener su función contráctil. En modelos animales de isquemia miocárdica, la misma induce disfunción mitocondrial, lo que eleva los niveles locales de ROS y provoca disfunción cardíaca y apoptosis por incremento en los niveles de caspasa-3.35

Acidosis metabólica

Conocido es su efecto proarritmogénico y reductor de la contractilidad miocárdica y vascular, principalmente bajo situaciones de academia severa (PH menor a 7.20). Se ha observado que la acidosis afecta el flujo de electrolitos esenciales para el potencial de acción de membrana del miocito como sodio, potasio y calcio, provocando el estado proarritmogénico, así como disminución de la contractilidad 36

Uremia

Mas de 100 tipos potenciales de toxinas urémicas han sido identificadas, desde pequeñas y solubles, de mediano tamaño hasta las unidas a proteínas. Las mismas, mediante mecanismos de tipo inflamatorio inducen disfuncion endotelial coronaria y disminución del GC.37,38 Este mecanismo tiene una implicancia aún mayor en el desarrollo del SCR tipo 4.

Hiperkalemia

Se asocia, en valores mayores a 7 meq/l, a arritmias fatales (Por repolarización rápida, prolongación del QRS, arritmias ventriculares).39

Sobrecarga de volumen

La sobrecarga de volumen en pacientes con IRA se asocia con aumento en el riesgo de requerir TRR.40 Los efectos negativos a nivel cardiaco son edema intersticial y reducción en la compliance del VI en modelos animales.41 Se lo asociado con aumento en el riesgo de arritmias.42

SCR Tipo IV:
Está bien establecido que la disfuncion renal crónica es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular (ECV). El mismo se incrementa y se hace más evidente a partir de estadios III b - IV de IRC.43 Particularmente en los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en hemodiálisis (HD), la prevalencia es cercana al 50%44 y el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares (CV) es 20 veces mayor que en la población general.

FISIOPATOLOGÍA

Toxinas urémicas

Han sido numerosas las que se han estudiado (P-Cresol, Indoxil Sulfato, N-Oxido de Trimetilamina o TMAO, Acido indolacético o IAA, entre otras). Las mismas se acumulan a medida que disminuye progresivamente el filtrado glomerular, siendo más relevantes en pacientes con IRCT en HD. Las principales toxinas urémicas implicadas en el desarrollo de ECV son aquellas unidas a proteínas, las cuales son dificultosas de remover con la hemodiálisis convencional.45 El principal mecanismo mediante el cual producen ECV es disfuncion endotelial producto de activación de vías inflamatorias (P-Cresol activa la via de la Rho-Kinasa, TMAO la del NFKB e IS inhibe la síntesis de ON).46,47 Esta bien estudiado que la disfuncion endotelial es causa de ICFEp (Apoyada también por una fuerte asociación reciente con la albuminuria).48 Otro mecanismo que involucra las toxinas urémicas es el efecto protrombótico que se activa a nivel de las células musculares lisas vasculares (activación del factor tisular). También se ha visto que tanto IS como TMAO se asocian fuertemente con el desarrollo de ateroesclerosis. Los mecanismos inflamatorios previamente descriptos provocan un disbalance a nivel mitocondrial en los miocitos respecto a la demanda/consumo de oxígeno, con el consecuente efecto pro oxidativo. La carbamilación proteica provoca alteración estructural en la funcionalidad proteica, lo que conlleva a mayor mortalidad y eventos CV.49

Inflamación crónica

Producto de activación crónica de mecanismos neurohumorales y toxinas urémicas circulantes. En pacientes con IRCT se ha observado valores elevados de IL-6. Su principal mecanismo de daño es la disfuncion endotelial como se explicó anteriormente.50

Enfermedad ósea mineral

Presente en IRC en estadios avanzados (TFGe menor a 30 ml/min/1.73 m2). Se asoció con aumento en la presión de pulso, disminución en la perfusión coronaria, hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y estenosis aortica, producto del hiperparatiroidismo secundario con las consecuentes calcificaciones valvulares y endoteliales.51,52 Se ha propuesto como mecanismos de los mismos no solo la elevación patológica de la paratohormona, sino al FGF-23, la fetuina-A y osteoprotegerina.53,54 El FGF-23 posee efectos protectores contra la fibrosis y son fosfatúricos en condiciones fisiológicas junto con su correceptor klotho. En IRC avanzadas klotho disminuye su concentración y el FGF-23, por vías Klotho independientes promueve la fibrosis cardiaca.

Microbiota intestinal

Los pacientes en hemodiálisis suelen inducir episodios de microisquemia intestinal, lo que genera translocación bacteriana e inflamación sistémica. Los cambios en la composición de la microbiota, a su vez, produce incremento en la producción de toxinas urémicas, con sus efectos deletéreos ya descriptos.55,56

Acidosis metabólica

En IRC cumple un papel menos patogénico que el descripto en SCR tipo III, por el hecho que es poco frecuente en estos encontrar acidemias severas. De todas maneras, la acidosis metabólica crónica se la asocio con disfuncion diastólica.57

Muerte súbita

El riesgo de la misma, así como de arritmias ventriculares se observa de forma frecuente, en los pacientes con IRCT, en los episodios interdialitícos mas prolongados, debido, principalmente a la hiperkalemia (valores mayores a 6 meq/l). La otra situación en la cual hay riesgo de arritmias y muerte súbita es intradiálisis. Las dos situaciones que mayor predisposición generan a la misma son valores de potasio y calcio en el dializado menores a 2 y 1.25 mmol/l, respectivamente. Por tal motivo, se aconseja a los nefrólogos elevar el valor de los mismos en el dializado.58

Anemia

La fisiopatología de la anemia en la IRC incluye mecanismos inflamatorios que provocan mala utilización del hierro, ferropenia y disminución de la eritropoyesis. La anemia per se asocia con activación del sistema neurohumoral, con el consecuente aumento en la FC, lo que demanda mayor gasto de oxigeno miocárdico y posterior HVI. Se asoció particularmente la ferropenia a la evolución CV en los pacientes en hemodiálisis. Esto se sustenta en el estudio CONFIRM-HF en el cual se demostró que los pacientes en hemodiálisis crónica con ferropenia y FEY menor a 45% bajo tratamiento con hierro carboximaltosado por un año, lograron disminuir significativamente el riesgo de hospitalizaciones por ICD.59,60 De esta manera se asocia al déficit de hierro con alteración en la contractilidad miocárdica. El aporte del mismo se cree que tiene un efecto beneficioso a nivel mitocondrial miocárdico.

Hipotensión intradiálisis

Provoca el fenómeno de stunning o atontamiento miocárdico (anormalidades transitorias en la motilidad parietal miocárdica) con la consecuente disfuncion sistólica, lo cual está asociado a mayor mortalidad CV y por todas las causas.61,62

SCR tipo V
Su tipificación es básicamente una cuestión semántica. Las patologías asociadas más frecuentemente con la aparición “simultánea” de enfermedad renal y cardiaca son producto de, en la mayoría de los casos, enfermedades sistémicas como amiloidosis, diabetes, sepsis, cirrosis, enfermedades del tejido conectivo (Lupus eritematoso sistémico, vasculitis, sarcoidosis).63 La fisiopatología depende de cada patología subyacente, al igual que su diagnóstico. El tratamiento está basado en la patología de base y conceptos que serán tratados, de forma no especifica mas adelante en esta revisión.

HERRAMIENTAS UTILES EN EL DIAGNOSTICO DEL SCR

Valoración de IRA en contexto de SCR 1: IRA?, ¿pseudoIRA?, daño glomerular o tubular?

Es bien conocido que el deterioro en la función renal en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (IC) se asocia a peor pronóstico.64 No se puede aseverar lo mismo en quienes desarrollan deterioro en la función renal en contexto de ICD (SCR tipo I), debido a la falta de consenso en su definición. Se ha propuesto el término “worsening renal function” o deterioro en la función renal, lo cual hace referencia a un aumento absoluto en los valores de creatinina sérica mayores o iguales a 0.3 mg/dl durante el tratamiento descongestivo de la ICD.65 Esta cuestión tiene relación directa con la fisiopatología del SCR I, la cual se basa, como se ha explicado anteriormente, en la afectación principalmente tubular. De esta manera, y dado que las definiciones de IRA utilizan cambios en los valores de creatinina sérica asi como de otros marcadores de FG (cistatina C), no reconoce patrones de daño tubular, además de presentar limitaciones conocidas. En el caso de la creatinina sérica sus valores se modifican con el metabolismo y masa muscular, edad, ingestión proteica, volumen de distribución, fármacos que compiten por secreción tubular, degradación extrarrenal, y la cistatina C con el tabaquismo, inflamación, adiposidad, enfermedad tiroidea, malignidad, glucocorticoides. Se ha propuesto al nitrógeno ureico en sangre (BUN) como método para medir función tubular en pacientes con SCR I. Una diferencia relevante en este contexto, entre creatinina sérica y BUN, es que este último se reabsorbe a nivel tubular. Tanto la ADH como el SRAA median el transporte de urea junto con la reabsorción de sodio, de manera que el BUN representaría un espejo renal del sobreestímulo neurohumoral en la ICD. Esta condición esta amplificada por el underfilling arterial y la diuresis secundaria al tratamiento.66 Algunos autores estudiaron la relación BUN/Crs para el diagnóstico de WRF en SCR tipo I. El incremento de la relación se asoció con peores resultados en estos pacientes.67 Biomarcadores de daño tubular como NGAL y KIM-1 han sido estudiados, pero las mismas no proveen información específica acerca de la disfuncion renal en el contexto de ICD.68

Se propone, para diferenciar dentro del término deterioro de la función renal del SCR tipo I los siguientes conceptos:

• Pseudo IRA: Secundario al tratamiento descongestivo efectivo. Se ha demostrado que estos pacientes no tienen peor pronóstico por presentar elevación en la creatinina sérica durante la internación, la cual frecuentemente retorna a su valor habitual al egreso hospitalario. Suelen ser pacientes lo suficientemente bien perfundidos y muestran buena respuesta al tratamiento descongestivo. Este subtipo es reconocible por hemoconcentración y reducción en la osmolaridad durante el tratamiento decongestivo.69 Contrariamente, los pacientes con aparente mejoría en la función renal durante eltratamiento diurético experimentan peores resultados. Ha sido hipotetizado que esta última situación paradójica podría reflejar la discontinuación de IECA/ARA y/o betabloqueantes o disfuncion del VD con elevada PVC.70

• IRA: Relacionado fisiopatológicamente con la presencia de ambos mecanismos, congestión e hipoperfusión. Suelen ser pacientes con respuestas parciales al tratamiento descongestivo (congestión residual) y con deterioro de función renal persistente. Suelen requerir adición de otro diurético para lograr descongestión eficaz o de ultrafiltración.71 Este subtipo está asociado con congestión residual, además de overdrive neurohumoral, pobre respuesta diurética, elevación de la urea, avidez de sodio por parte del túbulo y acumulación de líquido intersticial.

• IRA sobre IRC: Relacionado a reducción en el flujo cortical y glomeruloesclerosis crónica. Este subtipo es más frecuente en personas mayores, con ateroesclerosis, diabetes e hipertensión (situaciones que generan menor reserva funcional renal).

Medición del diámetro de vena cava inferior (VCI)

Podría ser útil en el diagnóstico de sobrecarga de volumen. La variación respiratoria del diámetro de la VCI menor o igual a 15% tiene alta sensibilidad y especificidad para diagnosticar ICD.72

Ecografía pulmonar

Un metaanálisis observo que la presencia de 3 o más líneas B (signo ultrasonográfico de exceso de líquido a nivel pulmonar) resulto tener sensibilidad del 94% y especificidad del 92% para diagnosticar edema de pulmon.73 Las líneas B se han correlacionado con HVI y asociación con mortalidad CV.74 El diagnóstico diferencial es con fibrosis pulmonar. El estudio LUST está investigando si la remoción de fluidos guiada por ecografía pulmonar resulta efectiva en disminuir eventos CV mayores y mortalidad.75

Biomarcadores cardiacos:

El uso de ProBNP no está recomendado para diagnóstico y seguimiento en pacientes con SCR, debido a las múltiples causas que podrían causar su elevación.76

Las troponinas pueden estar elevadas en situaciones distintas a la presencia de síndrome coronario agudo (SCA) como, por ejemplo: IRC, stunning miocárdico, HVI. Independientemente de esto, su aumento se asocia con mayor mortalidad.77

Se ha sugerido para pacientes IRC, especialmente aquellos en HD trisemanal, tener una medición de troponinas basales para mejorar la especificidad diagnóstica. La sensibilidad diagnostica no cambia con la IRC, pero la especificidad se modifica de 95% en la población general a 40% en pacientes en hemodiálisis.78

Ecocardiograma

Se han propuesto 8 criterios ecocardiográficos de insuficiencia cardiaca en hemodiálisis crónica: HVI, aumento en el volumen de fin de diástole del VI, dilatación de AI, disfunción diastólica, enfermedad valvular aortica o mitral, segmentariedad, disfuncion sistólica del VD y FEY menor a igual a 45%. Las dos últimas son las que se han asociado con mayor mortalidad.79

Como se mencionó anteriormente, el diagnostico ecográfico de disfuncion sistólica se define por la FEY estimada del VI menor al 40%. Para el diagnostico ecográfico de disfuncion diastólica se utilizan dos medidas. Una es la disminución de la relación E/A (E representa el llenado pasivo por relajación del VI y A al llenado activo por contracción AI). Cuando la relación E/A esta disminuida implica disfuncion diastólica. Sin embargo, como respuesta a esto, la elevación del pico A finalmente termina elevando al E, disipando la relación, concepto llamado llenado pseudonormal. En estos casos hay que evaluar el movimiento anular de la válvula mitral, la cual indirectamente determina los picos A´ (contracción auricular) y E´ (diástole temprana). De esto surge la otra medida. En los pacientes con patrones de llenado pseudonormal, el pico E retorno a un valor cercano a su habitual, sin embargo, la diástole temprana representada por E´ persiste disminuida. El aumento en la relación E/E´ determina el diagnostico de disfuncion diastólica.80,81

El strain (acortamiento) longitudinal global (SLG) refleja una medición de la deformidad cardíaca, y predice la extensión de la fibrosis miocárdica.82 Es particularmente útil en ICFEp, quienes suelen presentar con HVI con SLG elevado. Los casos que se presenten con HVI y SLG disminuído, sobre todo en edad avanzada, hay que sospechar amiloidosis AL o ATTR (transtiretina).

Bioimpedancia

La estimación del peso seco mediante bioimpedancia parece ser un método accesible en pacientes en hemodiálisis. Recientemente, un ensayo clinico randomizado ha demostrado que el manejo volumétrico mediante bioimpedancia reduce TA, HVI, y rigidez arterial.83

TRATAMIENTO

Manejo volumétrico

Independientemente si el trastorno inicial fue cardíaco o renal, es un pilar fundamental del tratamiento, principalmente en las situaciones agudas (SCR tipo 1 y 3). El objetivo principal es mejorar los síntomas y complicaciones que derivan de la congestión pulmonar y sistémica.

Diuréticos

Los mas utilizados frecuentemente son los diuréticos de asa como la furosemida. Sus efectos adversos más relevantes son hipokalemia, disnatremias, deterioro en la función renal por caída del FSR, activación del sistema neurohumoral 84. Se ha visto que la respuesta diurética durante la IC es distinta en los pacientes con ICFEp e ICFEr. Los primeros tienen menor respuesta y mayor riesgo de IRA debido a que tienen menor expansión del volumen intravascular y mayor intersticial comparado con los pacientes con función reducida. Por ende, la diuresis produce apenas una leve reducción en el volumen intravascular con hipervolemia persistente en aquellos con ICFEp.85 Se ha observado en un trabajo de pacientes con IC, que reducciones significativas del volumen plasmático estimado se asoció con IRA en pacientes con ICFEp pero no en ICFEr.86 De esta manera, se asume que los pacientes con ICFEp son mas susceptibles a desarrollar daño renal con el tratamiento diurético comparado con ICFEr en contexto de su dependencia de la precarga. Consecuentemente, el estudio ROPA-DOP mostró esto en pacientes con ICFEp que recibieron BIC furosemida vs tratamiento intermitente.87 Esto nuevamente sustenta el concepto de dependencia que tienen estos pacientes a la precarga, en los cuales el tratamiento en infusión continua genera que no puedan equilibrar el volumen intravascular con el intersticial (refilling intravascular). La respuesta de aquellos con ICFEp depende de la disfunción del VD y el valor de presión venosa central (PVC). La respuesta al tratamiento diurético se realiza principalmente mediante la evolución clínica basada en signos y síntomas. Recientemente se ha publicado un trabajo que evalúa la respuesta descongestiva con diuréticos en IC según valores de sodio urinario. Se vió que un sodio urinario en orina spot menor a 30 meq/l y/o inhabilidad para incrementar el mismo durante el tratamiento con furosemida endovenosa se asoció con menor respuesta diurética, injuria tubular renal y mayor mortalidad a un año.88

Se han propuesto distintas definiciones de refractariedad al tratamiento diurético89

Congestión persistente a pesar de elevadas dosis de furosemida, equivalentes a al menos 80 mg

Excreción de sodio respecto a su carga filtrada menor a 0.2%

Falla en excretar 90 mmoles de sodio o mas a pesar de 160 mg de furosemida Esta respuesta se ve mas frecuentemente con la progresión del síndrome cardiorenal (SCR tipo II y IV) y sucede en el 25-30% de pacientes con IC. Está asociada a persistencia de síntomas, aumento del riesgo de IRA y mortalidad.90 Diferentes mecanismos posibles se han descripto para explicar la resistencia a los diuréticos. Lo primero que habría que evaluar es si el diagnostico de sobrecarga de volumen es correcto. En ese caso, y ante la no respuesta, estaría indicada la medición de volúmenes a través de cateterismo derecho. La falta de efecto a nivel renal puede ser por una serie de mecanismos que incluye los siguientes89,91

Dosis subóptimas de diuréticos

Incumplimiento en la restricción de sodio

Pobre absorción intestinal (a menudo por edema)

Bajo FSR

Adaptación renal manifestada por hipertrofia de segmentos distales con la consecuente reabsorción incrementada de sodio (por activación neurohumoral y/o incremento del flujo distal por la misma furosemida), y a menudo por el túbulo proximal. Otros son la albuminuria (haría perder la misma junto a la furosemida por via urinaria) y recientemente se han planteado un posible mecanismo de hipocloremia e hiponatremia como causa de resistencia a los diuréticos

Mecanismos que impiden que se alcance la secreción luminal de forma óptima para efectuar su acción como son: hipoalbuminemia, IRC y competición por la secreción tubular (con ácidos orgánicos, BUN o AINES).

Como estrategias terapéuticas para abordar la refractariedad se recomienda

Incremento en la dosis de furosemida (Esta intervención tanto en el estudio ESCAPE como en el DOSE mostraron que una descongestión agresiva se asoció con aumentos en la creatinina pero con menor mortalidad, (apoyando el concepto antes descripto de “pseudoIRA”)92

Aporte de albumina en hipoalbuminemia

Suspender fármacos que compitan por la secreción tubular

Mejorar FSR

No iniciar de novo, pero no suspender IECA/ARA y betabloqueantes si ya lo venían recibiendo

Sin embargo, por el momento constituyen materia de opinión otras estrategias que proponen:

Bloqueo tubular dual: Se refiere a la inhibición en la reabsorción de sodio en sitios distintos al asa gruesa ascendente de Henle. El ADVOR trial, con resultados aún pendientes busca investigar la efectividad de combinar furosemida con acetazolamida para descongestión en IC. Algunas guías recomiendan agregar tiazidas, en quienes se observaron efectos adversos similares respecto a la administración de metolazona VO o clortalidona EV, sin embargo, algunos autores observaron mayor riesgo de IRA con metolazona 93. Hay que tener en consideración su escasa eficacia con TFGe menores a 30 ml/min. Con los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) se vieron resultados dispares. El estudio ALARM-HF mostró reducir la mortalidad hospitalaria en pacientes con IC y refractariedad a furosemida con la utilización de espironolactona 94. Sin embargo, recientemente se han publicado en el ensayo clínico ATHENA-HF evidencia acerca de que la espironolactona no mejoraría los síntomas descongestivos en IC independientemente de la función renal con poca respuesta en el incremento de la diuresis 95. La asociación americana de cardiología (AHA) recomienda el bloqueo dual en pacientes con IC refractarios al tratamiento diurético convencional (furosemida hasta 160-320 mg EV) (opinión de expertos) 96. Hay que tener un particular cuidado en los niveles de potasio en pacientes con deterioro de función renal.

Tratamiento con diuréticos de asa de forma continua vs intermitente: También ha habido resultados dispares en los distintos trabajos. No se ha observado mejoría significativa en los síntomas ni tampoco mayor riesgo de IRA con la infusión continua 97. Sin embargo, recientemente un meta análisis que incluyo otros 8 ensayos clínicos demostró que la infusión continua no disminuye las hospitalizaciones ni mortalidad por IC, pero si mostró mejoría en los síntomas congestivos 98. La elección de ambas queda a criterio del médico tratante según su experiencia.

Soluciones hipertónicas de ClNa: Se ha visto en los últimos años que el cloro jugaría un papel fundamental en mecanismos que gatillan la respuesta neurohumoral. Se observó que la hipocloremia, con la consecuente disminución del cloro intracelular provocarían fosforilación y activación de la proteína WNK-1 (sensora de cloro) lo cual promovería la activación del cotransportador Na/Cl del túbulo contorneado distal y por ende reabsorción de sodio y agua. Por otro lado, también se vio que la administración de cloruro activaría el cotransporte Na/K/2Cl con el consecuente aumento en la FeNa. Aparecieron algunos estudios con resultados prometedores en algunos pacientes que recibieron furosemida + infusión de solución salina hipertónica con IC en términos de descenso de peso y diuresis sin impacto en la función renal 99. Sin embargo, un ensayo clínico reciente demostró resultados dispares, pero en este justamente incluyó pacientes con IC e insuficiencia renal severa en los cuales no se evidenció mejoría en la diuresis de forma significativa, con aumento en la urea en el grupo que recibió furosemida + solución salina hipertónica vs furosemida sola 100. De manera que de esto último surge el cuestionamiento actual respecto a las dietas extremadamente bajas en cloruro de sodio, no solo por el potencial mecanismo de la refracteriedad a los diuréticos, sino por la aparición cada vez más frecuente de osteoporosis inducida por hiponatremia 101.

Ultrafiltración

Las guías de práctica clínica recomiendan que ante una inadecuada respuesta diurética a dosis iniciales de furosemida EV, se debe incrementar la misma. Si continúa siendo inefectivo, está indicada la evaluación volumétrica invasiva. La persistencia del exceso de fluido podría ser tratado en siguiente instancia con infusión continua de furosemida y/o combinando con diuréticos tiazídicos o antialdosterónicos. Si con estas medidas el tratamiento continúa fallando, estaría indicada la ultrafiltracion10,11 Independientemente de las recomendaciones de las guías, hay que tener en consideración los demás mecanismos propuestos que pueden desencadenar la resistencia a los diuréticos previo a la iniciación de la ultrafiltración. Se han realizado unos cuantos ensayos clínicos, en los que se evaluó riesgos y beneficios de tratar pacientes con síndrome cardiorrenal con diuréticos versus ultrafiltración. Los mismos han mostrado resultados dispares. En la siguiente tabla se enumeran los estudios mas importantes con sus resultados 102,103.104.105.

La UF no se recomienda de inicio en pacientes con IC de novo, quienes tienen altas chances de responder a diuréticos. Es importante tener en cuenta que, particularmente en aquellos en los que se decide realizar UF de inicio, se recomienda que la misma no sea mayor a 250 ml/hora, debido al menor refilling intravascular inicial.106 Por otro lado, aquellos con IC con afectación predominantemente del VD o con ICFEp son particularmente susceptibles a la depleción intravascular y a menudo toleran UF mas bajas (50-100 ml/hr). Numerosos mecanismos están involucrados en la inestabilidad hemodinámica de estos pacientes además de algunos descriptos previamente, como el shift osmolar inicial o la remoción de volumen del territorio venoso de stress, la cual determina la presión media de llenado sistémico y como consecuencia disminución del retorno venoso.

Una medida discutida, pero con sustento fisiopatológico consiste en disminuir el sodio del dializado por debajo de 140 meq/l, siempre y cuando no sea en pacientes con riesgo de inestabilidad hemodinámica intradiálisis. Esta última medida tiene mayor sustento en paciente con IRCT en hemodiálisis crónica.

Tratamiento farmacológico

Es uno de los pilares fundamentales además del manejo volumétrico, al cual ya te ha hecho referencia, a la regulación del overdrive neurohumoral y la atenuación de la fibrosis cardiorenal. De esta manera, resulta fundamental el tratamiento con inhibidores del SRAA (iSRAA) y betabloqueantes, los cuales tienen suficiente evidencia en pacientes con ICFEr.11 Menor evidencia presentan estos tratamientos en presencia de ICFEp. Limitada es la evidencia de estos fármacos en el manejo de pacientes con IC y disfuncion renal severa con IRC estadios IV-V, los cuales son excluidos de casi todos los ensayos clínicos.

IECA/ARA

Ambos han demostrado reducir mortalidad y hospitalizaciones por IC en pacientes con ICFEr.107 Sin embargo, como se mencionó anteriormente, la evidencia y eficacia es menos rigurosa para aquellos con ICFEp. Asimismo, proveen renoprotección al reducir inflamación, fibrosis, hiperfiltración glomerular y proteinuria e incrementar el flujo sanguíneo tubular por inhibición de vasoconstricción tubular.108 Demostraron ser igual de efectivos en pacientes con función renal normal que en aquellos con TFGe menores a 60 ml/min.109 Un concepto importante, sobre todo en pacientes con SCR es el relacionado a cambios en la función renal y la concentración de potasio sérico al iniciar el tratamiento.

Los cambios en la función renal: objetivados por un descenso en la TFGe es comúnmente observado en pacientes que inician tratamiento con iSRAA, siendo usualmente modestos y transitorios, atribuibles a cambios hemodinámicos por perdida en el tono arteriolar eferente con la consecuente disminución en la presión intraglomerular, y no por daño renal intrinseco.110 El deterioro en la función renal evidencia, en una proporción baja de pacientes, la presencia de patología renal intrínseca como estenosis arterial renal o enfermedad vascular intrarenal significativa, lo que determina deterioros a menudo severos y persistentes con daño renal intrinseco.111 . El concepto que surge de lo anterior es la evaluación acerca del balance entre el riesgo/beneficio de su administración. Pacientes con ICFEr que inician tratamiento con iSRAA y deterioran función renal tienen un peor pronóstico que aquellos que no la deterioran, sin embargo, los beneficios de los efectos a largo plazo son superiores a la suspensión del farmaco.

IRA permisiva o “hipercreatininemia”

Por lo explicado anteriormente, en la ausencia de otra causa obvia de IRA como una enfermedad intercurrente representada por: sepsis, nefrotoxicidad o hipotensión sostenida, la inclinación debería ser continuar con el iSRAA, aun en el contexto de caída de TFGe de hasta 30-40%.112 Sin embargo, aquellos con ICFEp, caídas en la TFGe conllevan peor pronóstico que aquellos que no deterioran, pero a diferencia del ICFEr, tienen mayor mortalidad a largo plazo.113 Los pacientes con ICFEp, como se explicó anteriormente, tienen una gran dependencia de la precarga, y la reducción de la precarga por los IECAS/ARA causa mayor caída en el volumen sistólico y presión arterial a pesar de las elevadas presiones de llenado. Estas fluctuaciones en la precarga pueden disminuir el FSR de forma dramática y generar disfunción renal. Esto último podría estar explicado por el siguiente mecanismo: El riñón en condiciones fisiológicas mantiene una TFG estable gracias a los efectos del SRAA. Sin embargo, en IRC e HTA de larga data, el rango de TA para la autorregulación es menor, y la TFG se vuelve en mayor medida presión dependiente, por ese motivo algunos pacientes cuando cursan una caída en la TA se acompaña de caída en la TFG sin injuria tubular (IRA permisiva). Los IECA hacen a la TFG mucho mas dependiente de la TA. Una caída sostenida en la TA habitual mas allá del rango de autorregulación causa IRA114, desde la cual la recuperación puede llevar semanas e incluso hasta ser incompleta (IRA real).

Los pacientes que desarrollan IRA durante una enfermedad intercurrente no siempre se ven beneficiados por la suspensión del tratamiento. De manera que las recomendaciones respecto al manejo de iSRAA según cambios en la función renal se resumen en la siguiente tabla.115

Betabloqueantes

Distintos ensayos clínicos con metoprolol,, bisoprolol y carvedilol han demostrado disminuir hospitalizaciones por IC y mortalidad en pacientes con ICFEr, aun con IRC con TFGe de hasta 30 ml/min, aunque carvedilol mostro beneficios incluso en pacientes en hemodialisis.116,117 Estos beneficios no se han visto con los betabloqueantes hidrofílicos como atenolol y nadolol, aunque en el caso del primero si ha sido efectivo como antihipertensivo y en enfermedad coronaria en HD con la administración 3 veces por semana post o durante la dialisis. No se ha visto beneficio en la sobrevida de pacientes con ICFEp con estos farmacos 118, aunque si ha habido efectos beneficiosos con ICFEsn.

Antagonistas de receptores de mineralocorticoides

El estudio EMPHASIS-HF con eplerenona se realizó en pacientes con IC e IRC hasta menos TFGe 50 ml/min. Se evidencio beneficio CV similar en pacientes con mayor y menor TFGe de 50 ml/min, pero en estos últimos mayor riesgo de hiperkalemia.119 Similar, el RALES, un ensayo clinico que utilizo espironolactona en ICFEr con TFGe mayor y menor a 60 ml/min. En ambos grupos se observó disminución de mortalidad por todas las causas y hospitalizaciones por ICD con espironolactona, pero aquellos con TFGe inicialmente menor a 60 ml/min tuvieron caída de la misma mayores a 30% y mas riesgo de hiperkalemia con espironolactona.120 Su utilización podría ser beneficiosa en el SCR tipo II y IV, con especial atención al desarrollo de hiperkalemia.

Sacubitrilo/valsartán

Recomendado por la sociedad europea de cardiología en 2016 en lugar de enalapril, ya que demostró superioridad en resultados cardiovasculares. Se realizó un análisis retrospectivo del PARADIGM-HF, en el cual se vio reducción del RR similar en pacientes con y sin IRC, pero TFGe mayor a 30 ml/min, y menores reducciones en la TFGe comparado a enalapril.121 A su vez mostro ser superior a enalapril en reducir mortalidad y hospitalizaciones por IC en ICFEr. El PARAMOUNT122 arrojo resultados similares respecto a retraso en la progresión de IRC incluso en ICFEp, aunque en estos últimos no se vio evidencia de beneficio en eventos cardiacos. PARAGON-HF, ongoing podría ofrecer resultados alentadores en ICFEp.

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)

Estos fármacos nuevos proveen efectos reno y cardioprotectores, con reducciones en albuminuria de hasta del 30-40% y eventos CV mayores en distintos ensayos clínicos. Los mismos son de especial atención en pacientes con ICFEp, en quienes podrían tener efectos beneficiosos. El EMPA-HEART mostro resultados preliminares (en 10 pacientes) alentadores en este grupo de pacientes, en los cuales Empaglifozina demostró en ICFEp con diabéticos y SLG disminuir 15% el índice de masa y mejorar la compliance del VI.123

Anemia

Un meta análisis reciente mostro que los pacientes que recibieron tratamiento con hierro carboximaltosado tuvieron disminución en el riesgo de hospitalizaciones por IC y mortalidad. El mismo fue administrado en pacientes con IRC con ferritinas menores a 100 ug/l o menores a 300 ug/l con saturación de transferrina menor a 20% independiente del nivel de Hb.124 A su vez, se sugiere que la inhibición de factores inducibles por hipoxia (HIF-1 y 2) tendrían un rol en la prevención o atenuación de la injuria cardiaca isquemica.125

Enfermedad ósea-mineral asociado a IRC

Si bien forma parte de la fisiopatología del SCR IV, su tratamiento específico no es objetivo de esta revisión

CONSIDERACIONES ESPECIALES

MANEJO DE HTA EN IRC

La HTA es considerada tanto causa como consecuencia de daño renal. Su prevalencia se ve incrementada con la IRC, siendo en pacientes bajo hemodiálisis crónica del 72-88%.126 Los procesos fisiopatológicos involucrados en su desarrollo y progresión en este tipo de pacientes están relacionados con activación neurohumoral persistente, sobrecarga de volumen, disfuncion endotelial (mas frecuente en IRC estadios IV-V), enfermedad mineral ósea asociada a IRC (calcificaciones vasculares que provoca rigidez arterial).

El diagnostico en pacientes con IRC no varía de aquel aplicado a la población general, salvo en aquellos en hemodiálisis crónica, en quienes el patrón oro (gold estándar) es la medición ambulatoria de la presión arterial (durante el periodo interdialítico). La comparación con las mediciones de presión arterial peridialíticas, demostraron ser superiores para predecir mortalidad CV y por todas las causas.127 Respecto a la TA objetivo en pacientes en hemodiálisis, se recomienda una TA preHD entre 130/60-160/100 mm Hg y TA postHD entre 120/70-140/100.128 En pacientes más jóvenes (30-40 años) sin demasiadas comorbilidades se puede considerar TAS objetivo pre HD entre 125-140 mm Hg.129

Son 3 los pilares del tratamiento: Medidas higiénico-dietéticas, manejo de volumen y tratamiento farmacológico. Las dietas ricas en sodio se han asociado a mayor mortalidad, sobre todo en HD.130 En estos últimos la recomendación es ingesta diaria de sodio menor a 2.5 gramos/dia.131 Respecto a la concentración de sodio en el dializado, se aconseja que no sea mayor a 140 meq/lt.132 El manejo volumétrico juega un rol fundamental en el manejo de la hipertensión arterial, sobre todo en paciente en hemodiálisis. Numerosos ensayos clínicos han demostrado que una adecuada remoción de fluidos mejora el control de la TA en estos pacientes.133 Las recomendaciones para el tratamiento farmacológico son distintas si el paciente es IRC o IRCT en hemodiálisis crónica. En los primeros, está recomendado de inicio un IECA/ARA, seguido de bloqueantes cálcicos no dihidropiridinicos (amlodipina), diuréticos tiazidicos (con TFGe hasta 30 ml/min), beta bloqueantes, dejando los ARM para casos de HTA refractaria.134 La recomendación para el uso de IECA/ARA en estos pacientes se basa en sus efectos renoprotectores y antiproteinúricos, provocando retraso en la progresión de la IRC; De esta manera son útiles en pacientes con HTA proteinúrica y en aquellos con HFrEF.135 Principal cuidado hay que prestarle, dentro de sus efectos adversos, a la hiperkalemia. El beneficio de estos fármacos en pacientes IRC no proteinúricos es mas limitada.

Las recomendaciones para pacientes en HD crónica son como primera línea la utilización de beta bloqueantes, seguido de bloqueantes cálcicos, IECA/ARA, vasodilatadores directos (hidralazina).134

La elección del betabloqueante se ve sustentada por trabajos como el HDPAL136, en el cual el atenolol demostró ser superior a lisinopril en disminuir de TA y riesgo CV. Los IECA/ARA son útiles y efectivos para descender la TA, son mayormente dializables, tienen un alto riesgo de hiperkalemia y no esta tan claro su efecto beneficioso a nivel CV, sobre todo porque la mayoría de sus estudios excluyen pacientes con TFGe menor a 30 ml/min. En un metan lisis que incluyo pacientes IRC en hemodiálisis, mostro regresión en la HVI, pero disminución poco significativa del riesgo CV, con riesgo de hiperkalemia. Si bien el uso de ARM aún no ha sido recomendado este tipo de pacientes, dos estudios evidenciaron disminuir TA y mortalidad CV con poco riesgo de hiperkalemia.134 Dos estudios ongoing (ACHIEVE y ALCHEMIST) podrían brindar mayor evidencia al respecto.

ENFERMEDAD CORONARIA EN IRC

Los pacientes con IRC tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria (EAC), sobre todo a partir de TFGe menores de 60 ml/min, donde aumenta el riesgo en forma lineal a medida que disminuye el FG. 137,138 Solo el 44% de los pacientes con IRC estadio IIIa-V que presentan infarto agudo de miocardio (IAM) manifiestan síntomas típicos como dolor torácico, brazo u hombro izquierdo comparado con el 72% de los pacientes sin IRC. El síntoma cardinal mas frecuentemente es la disnea.139 Los pacientes IRC mas frecuentemente se presentan con síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST) que con elevación del ST (SCACEST). Esta diferencia se cree que podría tener relación con disminución en la oferta/demanda de oxigeno miocárdico, desarrollo de vasos colaterales, presencia de HVI que altera la interpretación del ECG.140 A medida que disminuye la TFGe, es mas probable que el mecanismo de EAC sea no ateroesclerótico sino secundario a calcificaciones vasculares y coronarias.141 Estas últimas se depositan típicamente en la subíntima y media. Las microcalcificaciones se han observado mas frecuentemente en pacientes jóvenes por mecanismos inflamatorios, mientras que las macrovasculares predominantemente en pacientes mayores.142 Otros mecanismos fisiopatológicos de EAC en IRC se explican por alteración de lipoproteínas debido a sus modificaciones producto de su unión con toxinas urémicas, seguido de disfuncion endotelial estrés oxidativo. Producto de los mecanismos antes descriptos, a menudo terminan desarrollando SCA por formación de trombos secundario a erosión coronaria.

En la población general el tratamiento hipolipemiante con estatinas resulta un pilar fundamental. Sin embargo, y teniendo en cuenta parte de la fisiopatología de EAC en pacientes con IRC, (calcificaciones en vez de ateroesclerosis), el tratamiento con estatinas no demostró beneficio en reducir eventos CV mayores (principalmente en HD)143.

En el tratamiento invasivo con revascularización, las indicaciones en SCACEST son las mismas que para la población general, sin embargo, en aquellos con SCASEST no se observaron beneficios en la sobrevida de pacientes IRC respecto a tratamiento temprano con revascularización. Recientemente, el estudio ISCHEMIA-CKD, no mostró beneficio en realizar revascularización vs tratamiento médico estándar (aspirina + estatinas) en pacientes con IRC estadio IV-V e isquemia moderada-severa por eco estres.144 En caso de requerir revascularización, la cirugía de revascularización miocárdica mostró mejores resultados a largo plazo respecto a la colocación de stent en pacientes con IRC moderada-severa e IRCT con afectación de múltiples vasos.145

FA EN IRC

Se estima que el 20% de los pacientes con IRC tienen FA sintomática.146 A su vez, la prevalencia de FA en pacientes con IRCT en hemodiálisis es de 7-27%, de los cuales 1/3 es persistente y 2/3 paroxistica.147 Es bien sabido que los pacientes con IRC tienen un incremento en el FDR para desarrollar ECV y stroke, así como de sangrados por disfuncion plaquetaria secundario a uremia.148 Esto tiene implicancia directa en la decisión acerca del tratamiento preventivo con anticoagulantes; dos herramientas útiles son los score CHA2DS2VASc y HAS-BLED, aunque lo mas importante es individualizar según cada paciente. Las opciones terapéuticas son los antagonistas de vitamina K (AVK) y los nuevos anticoagulantes orales (NOAC). Respecto al uso de AVK, no hay datos surgidos de RCT que confirmen una disminución del riesgo de stroke o mortalidad con su uso en IRC estadio IV-V o en hemodiálisis, con algunos estudios observacionales que mostraron aumento en el riesgo de sangrado. 149,150 A su vez, el uso de warfarina ha sido asociada con aumento en el riesgo de arteriolopatia urémica calficicante. Para su uso en pacientes en hemodiálisis se sugiere un tiempo en rango terapéutico (TRT) mayor al 70%.151 Los NOACs disponibles al momento son apixabán, rivaroxabán, edoxabán (inhibidores del factor Xa) y dabigatrán (inhibidor de trombina). Los distintos trabajos publicados mostraron ser no inferiores a AVK en prevención de stroke con disminución en el riesgo de sangrado mayor a 50%.152 Los pacientes con IRC en estadio IV-V en hemodiálisis fueron excluidos de los RCT de NOACs para prevención de stroke en FA, pero su eficacia en IRC estadíos leve-moderado resulto similar a pacientes con función renal normal.153 Las guías europeas no recomiendan su uso con TFGe menores a 30 ml/min (dabigatrán) y a 15 ml/min (rivaroxabán, apixabán, edoxabán) y para ninguno en hemodiálisis.154 La FDA, basado en trabajos con pocos pacientes en los cuales se evaluó la farmacocinética de NOACs en hemodiálisis, aprobó su uso en pacientes con IRC severa. Apixabán 2.5 mg dos veces por día, rivaroxabán 10 mg diario en IRC estadío IV-HD y dabigatrán en IRC estadio 4 con una posología de 75 mg dos veces por dia.155 En una conferencia de controversias KDIGO, expertos recomiendan también el uso de apixabán 2.5 mg dos veces por día en pacientes con IRC severa y en HD en paciente con FA no valvular.156 Aun no se ha demostrado con ensayos clínicos la eficacia y seguridad del uso de NOACs en pacientes con IRC severa y en HD (son solo recomendaciones off label). Dos estudios ongoing (AXA-DIA Y RENAL-HF) nos podrían dar mas información al respecto. Respecto a su mecanismo de eliminación, el dabigatran es la única con eliminación significativa a través de la dialisis, con una remoción cercana al 50-60%. Esta última, a su vez, es la única con agente reversos de su efector, el anticuerpo monoclonal idarucizumab.

VALVULOPATIAS EN IRC

La enfermedad valvular cardiaca (EVC) es altamente prevalente en el paciente con IRC, con peores resultados y mayor mortalidad.157 Su prevalencia es mayor que en la población general y se incrementan con la declinación de la TFGe.158 La presencia de IRC confiere 1.2-1.3 veces mas chances de desarrollar estenosis aortica y 1.3-1.8 veces insuficiencia mitral.157 Respecto a los pacientes con IRC que desarrollan estenosis aortica, se estima que el área valvular disminuye 0.2 cm2 por año, siendo el valor en pacientes sin IRC de 0.1 cm2 por año.159 Los pacientes con IRCT en hemodiálisis tienen una prevalencia de EVC cercana al 14 %. Aun sin llegar a desarrollar EVC, entre el 35-40% tienen calcificaciones valvulares.160

La valvulopatía mas frecuente en esta población es la estenosis aortica, con una prevalencia del 6-13% y una incidencia anual del 3 %. Predictores de la misma son: edad, tiempo en dialisis, presencia de hiperparatiroidismo secundario.161 La fisiopatología de las valvulopatías en pacientes con IRC tienen una importante analogía con la afectación vascular. El componente metabólico se relaciona con calcificaciones valvulares por aumento del producto fosfocálcico secundario al hiperparatiroidismo secundario, presencia de beta 2 microglobulina y proteína amiloide. Todos actúan de forma sinérgica.162 El uso de warfarina se ha asociado con calcificaciones vasculares y valvulares, fracturas vertebrales y mortalidad. Los mecanismos hemodinámicos implicados son el shear stress y la presencia de FAV, la cual se asoció a mayor riesgo de EVC, pero aún se desconoce su rol.163 Bien conocido es el efecto producto de la sobrecarga de volumen, la cual genera IM funcional secundaria a dilatación AI164 Para descartar las valvulopatías funcionales secundarias a sobrecarga de volumen, es necesario realizar la evaluación mediante ecocardiograma en el peso seco del paciente.165

Para prevenir su progresión, es importante comprender que el empeoramiento de la EVC puede empeorar la IRC y viceversa. Se vio que los calcimiméticos (cinacalcet) retardan la progresión de las calcificaciones valvulares junto a dosis bajas de vitamina D, así como también la HVI. El tratamiento con estatinas demostró ser inefectivo.166 El manejo volumétrico optimo mejoran las valvulopatías funcionales. La elección del tipo tratamiento quirúrgico, así como sus indicaciones exceden el objetivo de esta revisión.

CONCLUSIONES

Continúa siendo un desafío el manejo del síndrome cardiorenal, no solo por sus intrincados y múltiples mecanismos fisiopatológicos, sino también por la dificultad en establecer cuál es el/los responsables de la injuria orgánica en cada caso. Frecuentemente, el SCR (cualquiera sea el subtipo) se presenta en pacientes pluripatológícos y plurimedicados, lo cual dificulta aún mas el manejo. Claro ejemplo de esto son los pacientes con IRC, en los cuales parte de los tratamientos utilizados en insuficiencia cardíaca ven limitado su uso con TFGe menor a 30 ml/min/1.73 m2, debido a que los ensayos clínicos excluyen este tipo de pacientes. Al mismo tiempo que se siguen conociendo nuevos mecanismos de injuria, de forma paralela se encuentran nuevas opciones terapéuticas para tratarlos. El advenimiento del conocimiento y manejo de los microRNAs, vías relacionadas al óxido nítrico, nuevos descubrimientos acerca del rol de las vías contrarreguladoras del SRAA, efectos de los iSGLT2, abren un nuevo campo alentador en el manejo de estos pacientes. Tan o más importante aún que un óptimo manejo farmacológico, es el manejo de los factores de riesgo, los cuales, a pesar de ser ampliamente conocidos, continúan aumentando su prevalencia e incidencia a nivel mundial. El abordaje multidisciplinario (nefrólogos, cardiólogos, clínicos, endocrinólogos) es de vital importancia en el manejo y seguimiento de estos pacientes. Por último, consideramos necesario incluir en futuros ensayos clínicos paciente con IRC en estadio IV-V y en hemodiálisis para poder ampliar nuestro conocimiento, con un alto nivel de evidencia, acerca de la eficacia y seguridad de los distintos fármacos involucrados en el tratamiento.